Под влиянием пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, оказались многие сферы человеческой жизни: социум, торговля, экономика, окружающая среда, однако максимальную нагрузку испытала система здравоохранения по всему миру. Это затронуло и проведение клинических исследований новых лекарственных препаратов, так как спонсоры, центры и исследователи столкнулись с рядом серьезных проблем.

Они, в первую очередь, касались возможного риска распространения вируса среди участников клинических испытаний, других пациентов, медицинских работников [1]. В связи с государственными ограничениями по передвижению, закрытию границ, которые вызывали перебои поставок оборудования и исследуемых лекарственных препаратов, некоторые исследования были остановлены или был замедлен набор новых пациентов [2, 3], а также был объявлен карантин пациентов или закрытие центров по причине их переклассификации на мероприятия против COVID-19 [4, 5].

Влияние вышеперечисленных проблем на текущие клинические испытания можно считать неизбежными, поскольку системы здравоохранения и общества в целом не были готовы справиться с такой ситуацией, в связи с чем органы здравоохранения по всему миру должны были оперативно среагировать на возникшие проблемы в ходе исследований.

В нескольких странах регуляторные органы вынуждены были замедлить и даже прекратить выдачу разрешений на проведение новых клинических испытаний, например, руководством ЕС по ведению клинических испытаний во время пандемии COVID-19 было рекомендовано критически оценивать начало новых исследований, если они не будут направлены на тестирование новых препаратов для лечения COVID-19 [6].

Российский орган здравоохранения также не остался в стороне от внедрения изменений. Согласно данным в 2020 г. [7], увеличился средний срок получения разрешения на внесение изменений в протоколы по сравнению с 2019 г. с 48 до 65 дней. Также с 87 дней до 103 дней увеличился срок получения разрешений на проведение клинических испытаний и на получение разрешений на ввоз лекарственных препаратов и на ввоз/вывоз биообразцов с 15 до 17 и с 20 до 22 дней соответственно. При этом разрешения на проведение исследований, связанные с изучением противокоронавирусных средств, выдавались в ускоренном порядке, однако исследования в области COVID-19 заняли лишь 3-е место по количеству выданных разрешений на проведение клинических испытаний.

В этой критической ситуации Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также опубликовало новые рекомендации по проведению клинических исследований [8].

При этом пандемическая ситуация подтолкнула регуляторные органы к идее внедрения элементов децентрализованных исследований. Это исследования, в которых некоторые или все действия клинического исследования происходят в местах, отличных от их традиционного места проведения, например, дом участника исследования, местное медицинское учреждение или ближайшую лабораторию. Также подразумевается использование цифровых технологий, таких как электронное согласие, приложения, переносные устройства, электронные отчеты о результатах, сообщаемые пациентам, телемедицина [9].

Важно отметить, что первостепенными задачами для спонсоров и органов здравоохранения являлись обеспечение безопасности участников испытаний в ходе текущих клинических исследований [10, 11] и сохранение возможности получения достоверных данных и соблюдение всех мероприятий, предписанных протоколом. В связи с чем фармацевтические компании были вынуждены решать проблему продолжения применения исследуемых препаратов для включенных участников и необходимости изменения методов и места мониторинга во время текущих исследований.

Таким образом, одновременно были внедрены посещения пациентов на дому (для сбора лабораторных анализов и инфузий исследуемых лекарственных препаратов), прямая доставка учебных материалов и лекарственных препаратов участникам, проведение оценки по видео- и телефонной связи (например, для проверки безопасности пациента и его текущего состояния здоровья, для сообщения результатов анализов), и удаленный мониторинг пациентов со стороны спонсора [12, 13].

Из этого следует, что проблема соблюдения указанных в протоколах процедур, таких как систематического приема исследуемого препарата, соблюдения предписанных протоколом посещений, оценок эффективности лечения, лабораторных процедур и анализов, а также адекватного мониторинга, со стороны спонсоров была решена. И это в свою очередь могло повлиять на достоверность и интерпретацию полученных в ходе исследований данных [14, 15].

Однако спонсоры обязаны были прописать все новые изменения, затрагивающие безопасность и благополучие пациентов, а также дать четкие инструкции для исследовательских команд, для каждого отдельно взятого исследования, выпуская корректировки протоколов клинических испытаний с помощью выпуска поправок к ним. Как известно, дополнительной целью выпуска этих поправок является подстраховка от финансовых потерь в виде закрытия дорогостоящих испытаний [16].

При всем этом внесение поправок в протоколы клинических исследований является обычной практикой и их выпуск обусловлен рядом причин, например, введением новых стандартов ухода; изменениями, связанные с медикаментами, которые были разрешены для применения до и во время клинического испытания; наличием новых данных по безопасности; запросов от регулирующих органов и других надзорных организаций. Также причинами внесения поправок в протокол могут быть изменения критериев включения пациентов в связи с переменой стратегии исследования и трудности с набором пациентов [17, 18].

В исследовании [19] был проведен анализ влияния пандемии COVID-19 на изменения в протоколах клинических исследований, согласно которому в 2020 г., в самый разгар пандемии, было выпущено 14 поправок к протоколу. Только одна из них касалась пандемии COVID-19 и была выпущена по инициативе спонсора, что показывает высокий уровень озабоченности безопасностью пациентов. Остальные 13 поправок относились к рутинным изменениям в ходе исследования. Следовательно, можно сделать вывод о том, что в целом в компании существует всесторонний подход к планированию клинических исследований, так как протоколы имеют запас прочности. Именно поэтому пандемия не повлияла на увеличение количества вышедших поправок. Анализ поправок вышеупомянутого спонсора показал, что его протоколы имеют запас прочности, однако мы не можем применить это утверждение ко всем спонсорам клинических исследований. В связи с чем было инициировано сравнение уже изученных протоколов спонсора I и еще неисследованных протоколов клинических исследований спонсора II на адаптивность протоколов в ответ на пандемию вируса SARS-CoV-2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Были проанализированы поправки к протоколам исследований двух спонсоров, которым были выданы разрешения Минздрава России на проведение клинических исследований в течение 3 лет: 2017–2019 гг. включительно.

В этот период спонсору I Минздравом России было одобрено проведение 27 клинических исследований, 5 из которых в последующем были отданы контрактным организациям по проведению клинических исследований. К 2 из 22 исследований поправок к протоколу не выходило, поэтому они не были включены в проведенный анализ.

Спонсором II были получены разрешения на проведение исследований только в 2019 г., за 2017 и 2018 г. одобрений получено не было. Таким образом, были рассмотрены 3 клинических исследования и 12 поправок к ним.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Спонсор I

Самое большое количество корректировок к протоколам клинических исследований (КИ) было выпущено в 2020 г., а именно 14 (36%). Меньшее количество поправок вышло в 2019 г. —  13 (33%), в 2018 г. —  9 (23%) и минимальное количество зафиксировано в 2017 г. —  3 (8%) (рис. 1).

В 2020 г. было выпущено 14 поправок, а это наибольшее количество за все проанализированные года, 5 из 14 были связаны с запросами органов здравоохранения. При этом только одна поправка была выпущена в ответ на продолжающуюся пандемию COVID-19 в связи с затрудненностью выполнения визитов пациентами в центр и получением исследуемого лекарственного препарата. Соответственно был скорректирован график визитов и предоставлена возможность доставки препарата пациентам на дом. Еще одна корректировка была связана с выявленным риском реактивации гепатита В, другая —  с добавлением препаратов в качестве рекомендуемой сопутствующей терапии для пациентов, участвующих в исследовании. Причинами выпуска трех последующих поправок являются: изменение применяемой в исследовании дозировки лекарственного препарата, внесение дополнительных параметров распределения пациентов и уточнение общей информации об исследовании. Две другие корректировки относятся к изменению процедур протокола. При этом во всех выпущенных поправках, в том или ином разделе, присутствовали корректировки в ответ на продолжающуюся пандемию с целью обеспечения безопасности пациентов и сохранения возможности получения достоверных данных по ходу проведения исследований. Например, было разрешено позднее включение пациентов, переходящих из одного исследования в другое, которые не могут выполнить визит окончания лечения в рамках предыдущего исследования. Дополнительно была добавлена возможность доставки препарата из центров участникам КИ на дом.

Спонсор II

Самое большое количество правок было опубликовано в 2019 г., это чуть больше половины от общего количества (58%), в 2020 г. было выпущено всего две поправки (18%), в 2021 г. вышло две поправки (18%) и еще одна поправка была опубликована в 2022 (9%). Отметим, что за 2017 и 2018 г. поправок не выходило, так как в данных годах не запускалось ни одного исследования у спонсора II (рис. 2).

В 2020 г. первая поправка вышла в связи с обновлением данных по безопасности и с изменением процедур визитов. Вторая поправка была опубликована по причине уточнения данных и редакционных изменений, т.е. являлась типичной для возникающих изменений в ходе проведения клинического исследования. Отметим, что ни одна из этих поправок не была связана с пандемической ситуацией COVID-19, все они касались рутинной практики проведения клинического исследования.

Тем не менее, помимо рутинных изменений в первую рассматриваемую поправку все же были включены изменения, связанные с пандемией, а именно: в разделе по отклонениям от протокола была добавлена информация о необходимости обеспечения безопасности пациентов, соблюдения режима терапии и допуска альтернативных способов проведения визитов (телефонный контакт, виртуальное посещение, проведение некоторых визитов на дому, доставка на дом лекарственных средств, перенос визита, забор биообразцов и проведение процедур в домашних условиях), которые не будут считаться отклонениями от протокола и позволят сохранить целостность самого исследования. В рамках этого же протокола были уточнены критерии существенных отклонений от протокола. При этом, в связи с положением, вызванным вирусом SARS-CoV-2, в данной поправке отсутствовали какие-либо дополнительные изменения в других пунктах по тексту протокола. В другом исследовании, которое подверглось изменениям в 2020 г., в раздел «Критерии исключения/невключения» была добавлена информация о невозможности включения пациента в исследование или исключения уже лечащегося пациента при наличии у него положительного экспресс-теста на антитела к вирусу SARS-CoV-2.

Соответственно, в перечень процедур на визите скрининга и в перечень необходимых лабораторных анализов был включен экспресс-тест на коронавирус, а также были скорректированы параметры включения пациентов в исследование. Были предусмотрены централизованный и/или удаленный мониторинг с учетом обеспечения надлежащего качества проведения клинического исследования и соблюдения прав пациента.

При этом в данный протокол не было добавлено никаких корректировок, касающихся изменения типов визитов для пациентов или внедрения элементов децентрализованных исследований, применение которых не считалось бы отклонением от протокола, как в ранее рассмотренной поправке.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Спонсор I в 2020 г. опубликовал 14 поправок, при этом только одна поправка была выпущена в ответ на продолжающуюся пандемию COVID-19 по причине затрудненности выполнения визитов пациентами в центр и соответственно получения лекарственного препарата, все остальные правки были связаны с регулярным обновлением данных и информации в ходе исследований.

Спонсор II в 2020 г. выпустил всего лишь две рутинные поправки в двух разных исследованиях. Стоит отметить, что количество выпущенных корректировок сильно отличалось за данный год по сравнению со спонсором I, однако это связано с количеством проводимых исследований.

ВЫВОДЫ

Таким образом, можно сделать вывод о том, что спонсор I демонстрирует всесторонний подход к планированию клинических исследований, так как протоколы имеют запас прочности и не требуют оперативного вмешательства для корректировок в период чрезвычайных ситуаций. Требуются только включение каких-либо соответствующих дополнений и разъяснений для исследовательской команды в пункты протоколов. С уверенностью можно сказать, что спонсор I оперативно среагировал на неоднозначную ситуацию в мире, перестроив текущие испытания под децентрализованные исследования.

Ситуация у спонсора II является неоднозначной, так как, с одной стороны, количество поправок в данном году минимально, однако те изменения, которые мы видим в выпущенных поправках, не дают полной гарантии того, что эти протоколы имеют запас прочности и смогут обеспечить получение достоверных данных. Это связано с тем, что в одной поправке для безопасности пациентов были предусмотрены удаленные визиты и доставка препарата на дом, однако не была включена возможность проведения удаленного мониторинга данных. Также не была продумана ситуация с уже лечащимися пациентами, у которых возникает вероятность диагностирования вирусного заболевания, и его влияния на их состояние здоровья, а также на получение данных.

Во второй поправке изменения в ответ на пандемическую ситуацию имели более продуманный подход к безопасности состояния здоровья пациентов. Это было обусловлено невозможностью включения пациента в исследование или исключения уже лечащегося пациента при наличии у него положительного экспресс-теста на антитела к вирусу SARS-CoV-2. В то же время в данную поправку не была добавлена вариативность способов проведения рутинных визитов для пациентов, при этом было разрешено проведение удаленных мониторинговых визитов для спонсора.

Таким образом, спонсор II частично внедрил элементы децентрализованных исследований, которые, в одном случае, помогли не полностью обеспечить безопасность пациентов, не затронув при этом проблему качества получаемых данных. В другом случае в большей степени была обеспечена безопасность лечащихся пациентов, а также получение достоверных сведений в ходе исследования.

Можно сделать вывод о том, что качество полученных данных спонсором II при проведении исследований ставится под сомнение в связи с ненадежностью и не продуманностью выпущенных поправок к протоколам. Эти протоколы не являются адаптивными в условиях чрезвычайных ситуаций, как с точки зрения безопасности пациентов, так и с точки зрения возможности получения достоверных данных, полученных в ходе исследований и их интерпретации. Более того, спонсор не смог перестроить проведение исследований под децентрализованный формат в условиях чрезвычайной ситуации. Данный анализ показал, что спонсорам клинических исследований следует обратить внимание на более продуманный подход к написанию протоколов клинических испытаний для обеспечения более широкого запаса прочности и для их адаптивности к постоянной меняющейся реальности, в которой проводятся клинические испытания. Регуляторным органам в сфере здравоохранения также следует привлечь внимание спонсоров к данной проблеме при одобрении проведения исследований на территории той или иной страны.