ВВЕДЕНИЕ

В современном мире в эпоху доказательной медицины выбор тактики ведения пациента основывается на клинических рекомендациях, базирующихся на данных систематических обзоров и мета-анализов, обобщающих результаты  радомизированных клинических исследований [1]. Клинические исследования, систематические обзоры и мета-анализы позволяют нам оценить истинную пользу и вред того или иного вмешательства, лекарственного препарата, технологии. Достоверность полученных результатов несомненна при высоком методологическом качестве проведенной работы, соблюдении всех научных принципов, но и при возможности свободного доступа и анализа индивидуальных данных участников. Возможность получения индивидуальных данных повышает статистическую мощность, позволяет проводить подгрупповые анализы и делает возможным анализ новых параметров ретроспективно при получении новых научных данных.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

На протяжении многих десятков лет научное сообщество в лице самих исследователей, редакторов медицинских журналов, представителей фармацевтических компаний, а также представители    государственных органов контроля выступали с вопросом о необходимости повышения прозрачности результатов исследований. Особенную обеспокоенность вызывали незарегистрированные исследования и неопубликованные результаты проведенных исследований, демонстрирующих негативный эффект вмешательства или его отсутствие. Рост конкуренции подталкивал исследователей публиковать работы с преимущественно положительными результатами, что порождало необъективную оценку вмешательства, создавало ложное впечатление эффективности лекарственного препарата или медицинской технологии [2]. Хотя, согласно Хельсинской декларации каждый исследователь, проводящий клиническое исследование должен его зарегистрировать, что рассматривается ВОЗ в качестве этической, моральной и научной ответственности, и предоставить отчет о результатах исследования [3,4]. Именно поэтому FDA в 1997 году изменило требования к регистрации клинических исследований, тогда и были  выявлены проблемы с прозрачностью в регистрации исследований, отсутствие единой платформы [5], что привело в 2000 году к созданию единой платформы ClinicalTrials.gov [6]. В 2005 году была введена обязательная форма регистрации исследований в качестве условия публикации Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE) [7], а уже с 2006 года ВОЗ определила 20 минимальных пунктов для регистрации исследований, и запустила в 2007 году международную платформу реестра клинических исследований (ICTRP) [8]. В последующем, в октябре 2008 года, Всемирная медицинская ассоциация внесла поправки в Хельсинкскую декларацию, добавив в качестве этических обязательств принципы по предполагаемой регистрации и публичному раскрытию результатов исследований, затем поправки были внесены в 2013 году: «Исследователи обязаны сделать общедоступными результаты своих исследований на людях, и несут ответственность за полноту и точность своих исследований. Все стороны должны придерживаться принятых руководящих принципов этической отчетности. Отрицательные и неубедительные, а также положительные результаты должны публиковаться или иным образом обнародоваться» [9]. Таким образом, было постулировано обязательство по добросовестному и полному представлению результатов всех исследований. В том же 2013 году Европейское агентство по лекарственным средствам запустило новую версию Европейской базы данных клинических исследований EudraCT – где содержалась информация по протоколам клинических исследований и их результатах [10]. Регистр во многом согласовывался с Clinical Trials gov. Спустя год директор национального исследовательского института здоровья (NIH) Фрэнсис С. Коллинз поднял вопрос необходимости прозрачности исследований и своевременного исправления ошибок, предоставления отчетов о нежелательных явлениях, говоря о необходимости максимального использования  знаний с наибольшей пользой для здоровья человека, и о долге общества перед каждым участником клинических исследований [11]. В 2015 году той же ассоциацией был установлен срок 12 месяцев для публикации результатов после завершения исследований [12]. Таким образом, ежегодно проводилось ужесточение правил по своевременному предоставлению отчетов в стремлении к прозрачности и расширению юридической ответственности, которые нашли отражение в окончательном правиле, выпущенном Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов СШA в 2016 году [13] и пересмотре федеральной политики защиты прав человека в 2017 году [14].

В настоящее время продолжает совершенствоваться нормативно-правовая база по вопросам биомедицинской этики и прав человека на всех континентах с участием международного сообщества. Существуют международные инициативы, помогающие повысить прозрачность в области клинических исследований, стоявшие у истоков данной проблемы - это Оттавская группа [15], предложившая консенснусный документ, подписанный ВОЗ, по глобальной регистрации клинических исследований; сообщество Кокрейн [16], предоставляющее доступную и достоверную информацию в поддержку принятия взвешенных решений, основывающихся на систематических обзорах и мета-анализах; медицинский исследовательский совет Великобритании [17]; национальный институт здоровья США [18]; институт медицины национальной академии наук США [19]. Многие фармацевтические компании, медицинские издевательства также принимали и принимают активное участие в данной кампании, пересмотрев свою политику в целях расширения доступа к исследовательским данным. Так, журнал PLoS (Public Library of Science) одним из первых стал требовать беспрепятственного доступа к данным после публикации статьи, позже была развернута кампания All Trials [20], объединив многие издания и научные сообщества, веб-сайт открытого доступа к данным Йельского университета [21], веб-сайт ClinicalStudyDataRequest.com [22], объединивший многие фармацевтические компании и предоставляющий деидентифицированный доступ к данным по решению группы независимых экспертов с обязательным опубликованием результатов совместного использования данных в реферативных журналах, работающий с девизом: «Совместное использование данных клинических исследований – минимальные риски, максимальная польза» [23]. В настоящее время этого принципа придерживается ВОЗ, Национальные институты здоровья Великобритании, США, Европейская комиссия, редакторы многих медицинских изданий.

 В рамках пилотного проекта в Европе был создан Северный альянс по клиническим исследованиям, включивший в себя страны Скандинавии, который занялся разработкой наиболее эффективной и оптимальной методики по регистрации, оповещению общества о самих исследованиях и их результатах, а также по деперсонализации индивидуальных данных участников. Был создан регламентирующий документ, который рекомендован к рассмотрению и принятию на уровне законодательного акта для государств, в которых проводятся клинические исследования с поправками в соответствии с действующим законодательством, являющийся возможностью унификации и гармонизации стандартов качества исследований, защите данных в эпоху глобализации с сохранением транспарентности результатов исследований [24].

ПОНЯТИЕ ТРАНСПАРЕНТНОСТИ

В современном мире прозрачность при проведении клинических исследований подразумевает несколько уровней:

1. Обязательная регистрация клинических исследований

Первичная регистрация (проспективная) клинических исследований на общепризнанных международных платформах в первоочередном порядке перед включением участников в клиническое исследование. Обязательной является регистрация интервенционных и не интервенционных  исследований, а также исследование медицинских изделий. Кроме того, принципы транспарентности предусматривают и ретроспективную регистрацию. Приверженность регистрации можно проследить по увеличению числа зарегистрированных исследований: ежегодная регистрация КИ в 2004 году составляла 3294 интервенционных исследования, в 2013 году – 23384 [25], всего международный регистр в 2013 году содержал данные о 186 523 исследованиях, а в 2021 году эта цифра достигла значения 378 460 исследований. (рисунок, источник:  https://clinicaltrials.gov/ct2/resources/trends).

На представленном рисунке четко видно увеличение числа зарегистрированных исследований с момента введения требований Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE - 2005 год) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA - 2007 год) по регистрации клинических исследований. Регистрация исследований помогает эффективному обмену знаниями, предотвращая дублирующие исследования, а также бесполезность и непредвиденный вред вмешательства [29].

2. Публикация результатов клинических исследований и предоставление отчета вне зависимости от результатов исследований

После даты завершения исследования, под которой подразумевается окончательная дата сбора данных для измерения первичного результата, ВОЗ, Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА), FDA, Европейское Медицинское Агентство (ЕМА) требуют представления результатов исследований в течение 12 месяцев. Большинство результатов клинических исследований становятся общедоступными после публикаций в рецензируемых медицинских журналах, либо на сайтах клинических исследований, где они были зарегистрированы. Подробные отчеты составляются по требованиям Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH-GCP) [26], а также в соответствии с руководством СONSORT [27].

FDA заявляло (окончательное правило), что при несоблюдении требований по срокам предоставления информации, с 1 января 2018 года будут накладываться штрафные санкции в размере 12 тысяч долларов за каждый день превышения срока. В минувшем году было опубликовано исследование в журнале Lancet, где авторы оценили средний срок предоставления информации исследователями с марта 2018 года по сентябрь 2019 года на сайте ClinicalTrials.gov: только 40% отчетов были представлены своевременно (95% ДИ 39,4–42,2), средняя задержка представления отчета с даты завершения исследования составила 424 дня (95% ДИ 412-435), что на 59 дней превышало требования [28]. Кроме того, авторы отметили, что крупные отраслевые спонсоры представляют отчет в срок в отличие от государственных компаний и мелких спонсоров. Несмотря на наличие штрафов, и судебных исков, комплаенс, к сожалению, остается низким, что некоторые исследователи объясняют  невозможностью представления отрицательных результатов исследований при ограниченном финансировании, попыткой защитить свои данные от конкурентов.

3. Возможность доступа научного сообщества к деперсонализированным обезличенным (анонимным) данным участников для последующего анализа.

Отчеты о клинических исследованиях всегда являются более полными, чем общедоступные сводные данные, представленные на сайтах, но они чаще всего предоставляются по запросу. В отчеты не включаются персональные данные участников из уважения к конфиденциальности их личных данных. Вопрос процесса деперсонализации данных крайне важен в настоящее время, поскольку только в обезличенной форме индивидуальные данные участников могут быть совместно использованы исследователями для независимого анализа результатов клинического исследования, последующего систематического анализа. Уверенность участников в невозможности повторной идентификации позволяет полностью соответствовать этическим нормам и принципам проведения клинических исследований, защищая интересы участника исследования.

Суммируя основные принципы прозрачности проведения клинических исследований, следует отметить, что доказательная медицина требует полной и тщательной отчетности, а своевременное раскрытие информации принесет лишь пользу всем сторонам исследования: клиницистам, исследователям, пациентам и участникам исследования. Клиницистам эта информация предоставляет возможность использования альтернативных методов лечения пациентов, улучшает взаимопонимание с исследователями. Исследователи, получив объективное представление о современном состоянии проблемы, могут более эффективно использовать данные для грамотного планирования и проведения исследования, учитывая все возможные осложнения, фармакоэкономические потери, избегая нежелательных явлений. Участники клинических исследований имеют право знать о результатах исследования, иметь полноценный доступ к информации об исследовании, всех возможных рисках и понимать свою роль и неоценимый личный вклад в развитие здравоохранения. Пациенты  имеют возможность узнать о новых технологиях и лекарственных препаратах, что дает возможность выбора терапии, повышает доверие общества к данным клинических исследований.

С целью преодоления имеющихся проблем с прозрачностью данных, обществу и индустрии необходимо понимание того, что данные клинических исследований не могут являться собственностью спонсора, это приобретение всего мирового сообщества, направленное на   улучшение качества оказываемой помощи. Необходимо совершенствование системы, позволившей бы избежать дублирования ввода данных, обеспечивающей простоту получения отчетов для последующего анализа, надежную защиту персональных данных участников исследования и создание универсального цифрового портала с возможностью длительного хранения массива данных с одновременным использованием их мировым медицинским сообществом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прозрачность данных исследований является актуальной задачей и единственным способом контроля безопасности и эффективности терапии и вакцинации, что приобретает в период пандемии новой коронавирусной инфекции особый смысл. Кроме того, это один из наиболее эффективных способов мотивации и увеличения охвата вакцинацией для создания коллективного иммунитета, что позволит препятствовать дальнейшему распространению заболевания и поможет всему мировому сообществу вернуться к полноценной жизни.