ВВЕДЕНИЕ

Первые случаи заболевания новой коронавирусной инфекцией COVID-19, возбудителем которой является SARS-CoV-2, были зарегистрированы в Юхане (Китай), в декабре 2019 года. За несколько месяцев с начала эпидемии инфекция распространилась по остальным континентам и приобрела статус пандемии. На момент июля 2021 года всего в мире было зарегистрировано более 183 млн. случаев заболевания COVID-19, а смертность составила 3,9 млн. человек [1].

Вирусная инфекция COVID-19 имеет различные исходы, протекая в бессимптомной форме у одних и вызывая тяжелую пневмонию, приводящую к гибели, у других пациентов. Факторы риска прогрессирования инфекции до сих пор не до конца изучены [2]. В настоящее время наиболее актуально стоит вопрос о вакцинации против COVID-19, так как по прошествии более года с начала пандемии не наблюдается устойчивой тенденции к снижению заболеваемости и смертности [1]. По-прежнему отсутствуют единые подходы патогенетической терапии COVID-19 [3].  С начала пандемии схемы терапии инфекции несколько раз менялись по мере более детального изучения патогенеза заболевания и его течения у разных групп пациентов. Так, на начальных этапах, в качестве терапии COVID-19, использовали ранее зарегистрированные для лечения инфекций, вызванных другими возбудителями, препараты с доказанной безопасностью, такие как Хлорохин, Гидроксихлорохин, Ремдезевир, Фавипиравир и другие [4, 5]. На данный момент, наиболее широкое применение имеют противовоспалительные препараты, антикоагулянты, реконвалесцентная плазма и симптоматическая терапия [6]. Кроме того, плохо прогнозируемое течение заболевания не позволяет оценить исходы и выживаемость различных групп пациентов, а также заболевание имеет отдаленные последствия в виде постковидного синдрома (появления неврологических симптомов, фиброза легких, почечной недостаточности, миокардита, поражения ЖКТ и др.) [7-9]. Таким образом, в условиях недостаточного понимания патогенеза заболевания и возможностей его лечения, вакцинация против COVID-19 является единственным доступным методом профилактики инфекции и  тяжелых осложнений [6].  

Одной из важнейших глав в истории медицинской науки является разработка вакцин, так как они значительно повлияли на продолжительность жизни и здоровье человека. История современной вакцинопрофилактики официально началась с открытия Эдвардом Дженнером иммунизации против оспы в конце 18 века. С тех пор достигнут значительный прогресс в профилактике инфекционных заболеваний с помощью вакцин, и был осуществлён контроль заражений основными возбудителями болезней (в первую очередь оспы, полиомиелита, бешенства, дифтерии, столбняка, коклюша, кори, эпидемического паротита и краснухи).  Прогресс в технологии производства вакцин привел к их широкому применению и значительному снижению заболеваемости и смертности, связанных с инфекциями. По мере накопления знаний в области микробиологии и иммунологии начали расширяться и показания к применению безопасных и эффективных стратегий вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний в 21 веке [11].

По данным ВОЗ, БЦЖ - вакцина против туберкулеза легких предотвращает развитие летальных исходов, связанных с туберкулезом в 65%, с туберкулезным менингитом в 64% и от диссеминированного ТБ - 78%. В отчете за 1920-е годы сказано, что вакцинация обучающихся медсестёр в Норвегии сократила заболеваемость туберкулёзом легких более, чем на 80% при трехлетнем наблюдении[12].  

ВОЗ сообщает, что к июлю 2021 года зарегистрированы, как минимум, 13 вакцин против COVID-19, три из которых были разработаны в России [13].  К наиболее актуальным вопросам вакцинации относятся эффективность и безопасность применения у различных категорий пациентов, в том числе тяжелобольных и страдающих хроническими заболеваниями, которые находятся в высокой зоне риска тяжелого течения коронавирусной инфекции и смертности [7].  

АКТУАЛЬНОСТЬ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ COVID-19

Сегодня особенно остро для общественного здравоохранения встал вопрос о проведении клинических исследований эффективности и безопасности вакцин, разработанных с целью профилактики COVID-19 [14]. При регистрации и введении в массовое использование новых вакцин необходим ответ на ключевой вопрос: “Насколько эффективна и безопасна данная вакцина?” Знание об основных критериях оценки эффективности вакцин играет решающую роль в принятии решений о вакцинации не только среди населения, но и среди представителей медицинского сообщества. Одним из ключевых шагов в направлении популяризации вакцинации и повышения доверия к данному виду профилактики является распространение знаний об эпидемиологии вакцин не только среди практикующих врачей, но также среди экспертов в области общественного здравоохранения, политиков и населения [15].  Знание основных принципов оценки является инструментом, способным создать мост между общественным здравоохранением, фундаментальными медицинскими науками и клинической практикой [16].  

Целью данной статьи послужил анализ основных критериев эффективности вакцин. Мы также постарались осветить вклад вакцинопрофилактики в схемах терапии и прогноз инфекции COVID-19.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИН

Проведение исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности вакцин от COVID-19 продиктовано нарастающим их количеством и необходимостью ответа на вопрос, в пользу какой из них нужно сделать выбор. Ниже приводим описание основных терминов, которые дают качественную характеристику вакцины.

Далее в статье будут рассмотрены основные термины,  необходимые для качественной оценки вакцины. В приведённых формулах используются следующие показатели: "а" и "б"- число вакцинировавшихся пациентов, переболевших и не переболевших COVID-19 соответственно, "в" и "∂"- число невакцинировавшихся пациентов, заболевших и не заболевших Ковидом-19 соответственно.

Снижение абсолютного риска (САР) отражает абсолютную разницу в риске инфицирования между не вакцинированными и вакцинированными и рассчитывается по следующей формуле.

форм. 1

Разница в уровне заболеваемости n_н – n_в  также известна как предотвратимая заболеваемость (ПЗ).

Количество лиц, необходимое для лечения (КЛЛ): количество лиц, которых необходимо вакцинировать для предотвращения одного заражения:

форм. 2

Уровень риска (УР) – отражает уровень риска заражения среди вакцинированных и не вакцинированных:

форм. 3

Отношение шансов (ОШ) или шансы заболеть вакцинированному и не вакцинированному:

форм. 4

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ

Эффективность вакцины в рамках клинических испытаний (efficacy) отображает снижение заболеваемости целевой инфекцией в процентах в группе после вакцинации по сравнению с контрольной группой в условиях проведения рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РКИ). Таким образом, эффективность вакцины проверяется во II и III фазах испытания.

Снижение относительного риска (СОР) или эффективность вакцины (ЭВ):

форм. 5

Эффективность вакцины альтернативно называют также «доля уровня», «этиологическая доля» или «приписываемая доля». Это выражение описывает долю случаев заражения предотвращенных вакциной. ПЗ, в отличие от ЭВ - это не доля, а частота. Математически ПЗ равна n_н ×ЭВ. Эта последняя формулировка подчеркивает, что ПЗ охватывает как ЭВ, так и фоновую частоту заболеваемости. Эффективность вакцин иногда может не отражать полной картины борьбы с заболеванием и может быть относительно низкой, в то время как нагрузка заболеваемостью остается высокой. При этом подсчет ПЗ может быть более уместным и может сыграть значимую роль как во время лицензирования вакцин, так и для создания рекомендаций по применению их.

Эффективность в условиях рутинной клинической практики или результативность (Р):

Более показательным является показатель эффективности вакцины в условиях рутинной практики (effectiveness), который отображает процентное снижение числа заболевших таргетной инфекцией после вакцинации в сравнении с невакцинироваными людьми в условиях реальной программы вакцинации населения, проводящийся с участием неотобранной популяции [17].

форм. 6

где n_n  это частота случайных заражений в популяции. Этот показатель относится к ЭВ так:

форм. 7

где ВП это вакцинированная часть популяции или охват популяции вакцинацией.

Среднее число распространения (СЧР): отражает среднее число вторичных случаев в восприимчивой популяции, вызванных неким первичным случаем. СЧР может быть установлено с помощью серологических обследований.

В целом для возникновения эпидемии в восприимчивой популяции СЧР должно быть >1. С другой стороны, если СЧР <1, то болезнь стихает, так как сокращается пул инфицированных индивидуумов.

Эффективная частота распространения (ЭЧР): эффективная норма распространения оценивает среднее число вторичных случаев на один инфекционный случай в популяции, состоящей как из восприимчивых, так и из невосприимчивых лиц.

форм. 8

где x это доля восприимчивого населения.

Порог чувствительности общественного иммунитета (ПЧОИ): общественный иммунитет возникает при условии, что значительная часть популяции была вакцинирована, и это обеспечивает защиту ослабленных индивидуумов. Порог чувствительности общественного иммунитета непосредственно репрезентирует численно долю населения, которая должна обладать иммунитетом для того, чтобы инфекционное заболевание стало стабильным в этом обществе. Если этот показатель достигается, например, за счет иммунизации, то каждая вакцинация снижает вероятность возникновения нового случая (то есть ЭЧР становится равным 1), и инфекция становится стабильной в популяции [16].

Приводим пример оценки эффективности и безопасности вакцинопрофилактики COVID-19 вакциной BNT162b2 (16) (Фернандо П. и др.).

В плацебо-контролируемое, двойное-слепое исследование в соотношении 1:1 были рандомизированно включены пациенты от 16 лет и старше (152 центра по всему миру (США- 130 пунктов; Аргентина-1; Бразилия- 2; Южная Африка - 4; Германия - 6; Турция - 9) . В общей сложности 43 548 участников прошли рандомизацию, из которых 43 448 получили инъекции  21 720  BNT162b2 (30 мкг на дозу) и 21 728 с плацебо с интервалом 21 день.

В оценке безопасности к дате отсечения анализировались данные от 37 706 участников. Период наблюдения составил не менее 2 месяцев после второй дозы вакцины BNT162b2. Среди этих 37706 участников 49% составляли женщины, 83% - белые, 9% - чернокожие или афроамериканцы, 28% - латиноамериканцы, 35% - страдали ожирением (индекс массы тела не менее 30,0) и 21% имели хотя бы одно сопутствующее заболевание. Средний возраст составлял 52 года и 42% участников были старше 55 лет [18].

При оценке безопасности учитывались: степень боли в месте введения и проявления астенического синдрома. Тяжелые нежелательные явления включали: травматическое повреждение плеча, связанное с введением вакцины, подмышечную лимфаденопатию, пароксизмальную желудочковую аритмию и парестезию в конечности. Фиксировалась смертность после вакцинации: двое вакцинированных BNT162b2 умерли (один от острого коронарного синдрома, один от остановки сердца). В группе плацебо зафиксировано четыре смертельных исхода (два от неизвестных причин, один от геморрагического инсульта и один от инфаркта миокарда). Частота серьезных нежелательных явлений была низкой и не отличалась в двух группах [18].

Эффективность вакцины BNT162b2 была оценена по (100×(1−IRR; IRR - это рассчитанное соотношение подтвержденных случаев заболевания COVID-19 на 1000 человеко-лет наблюдения в группе активной вакцины к соответствующему уровню заболеваемости в группе плацебо)) 95% эффективным в предотвращении COVID-19 (95% ДИ (доверительный интервал)=  90,3 - 98,6). ДИ 95,0% для эффективности вакцины и вероятность эффективности вакцины более 30% были рассчитаны с использованием Байесовской бета-биномиальной модели. В окончательном анализе использется граница успеха 98,6% для вероятности эффективности вакцины более 30%, чтобы компенсировать промежуточный анализ и контролировать общую частоту ошибок типа 1 на уровне 2,5%. Кроме того, первичные и вторичные конечные точки эффективности оцениваются последовательно, чтобы контролировать уровень семейных ошибок 1-го типа на уровне 2,5%. В группе вакцинированных зарегистрировано 8 случаев через 7 дней после второй дозы. Среди участников, которым было назначено плацебо - 162 случая COVID-19. Одинаковая эффективность вакцины (обычно от 90 до 100%) наблюдалась во всех подгруппах, определяемых возрастом, полом, расой, этнической принадлежностью, исходным индексом массы тела и наличием сопутствующих заболеваний [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время для эффективной борьбы с COVID-19 как никогда необходимо корректное применение методов оценки вакцин и своевременное и актуальное распространение результатов исследований среди населения с целью повышения доверия к вакцинации. Приведенные в статье методы оценки эффективности и результативности могут поспособствовать более широкому и оперативному охвату вакцинацией наибольшего процента популяции, в особенности подверженной повышенному риску тяжелого течения COVID-19 и смертности. Для достижения данных целей необходимо использование современных технологий при разработке вакцин в сочетании с четкой оценкой эпидемиологии заболевания, эффективности, безопасности и иммуногенности вакцин. В эпоху отсутствия единого мнения в отношении вакцинации, общество нуждается в широком освещении методов оценки вакцин и их роли в предотвращении рисков, исходящих от инфекции COVID-19 [19].