Глаукома является ведущей причиной необратимой слепоты [1] и объединяет большую группу заболеваний глаза (около 60), имеющих следующие особенности: внутриглазное давление (ВГД) постоянно или периодически превышает толерантный (индивидуально переносимый) уровень; развивается характерное поражение головки зрительного нерва и ганглионарных клеток сетчатки (глаукомная оптическая нейропатия — ГОН); возникают характерные для глаукомы нарушения зрительных функций.

По данным Всемирной организации здравоохранения, число глаукомных больных в мире колеблется от 60,5 до 105 млн. человек, при этом прогнозируется увеличение числа заболевших еще на 10 млн. в течение ближайших 10 лет. В России выявлено более 1 млн. пациентов с глаукомой, однако предполагается, что истинное число заболевших вдвое больше [Клинические рекомендации — Глаукома первичная открытоугольная — 2020 (16.02.2021) — Утверждены Минздравом РФ — литер: 22, 98].

Ведущий симптом глаукомы и важнейшее начальное звено патогенеза заболевания — повышение внутриглазного давления (ВГД). В последнее время все большее распространение получает понятие «толерантное ВГД». Под этим термином понимают диапазон ВГД, безопасный для конкретного человека. Толерантное ВГД не только подвержено индивидуальным колебаниям, но также изменяется в течение жизни и под влиянием некоторых общих и глазных заболеваний. В связи с этим индивидуальная величина толерантного давления может быть существенно ниже верхней границы статистически нормального ВГД.

Снижение внутриглазного давления (ВГД) — это базисное понятие в терапии глаукомы. При открытоугольной форме заболевания — это основа терапии, при закрытоугольной — часть комплексного лечения, предусматривающего оперативное вмешательство [2–4].

Медикаментозная терапия в настоящее время является наиболее распространенным начальным вмешательством для снижения ВГД [2–4]. Основной группой фармакотерапевтических средств являются аналоги простагландинов, поскольку они наиболее эффективны (снижение ВГД на 25–33%) и хорошо переносятся, и их нужно закапывать в глаз только один раз в день [2, 3, 5–8]. В качестве альтернативы (при непереносимости или иных препятствиях для назначения препаратов простагландинов) выбираются офтальмологические формы бета-адреноблокаторов [2, 3, 8, 9]. Они обеспечивают снижение ВГД на 20–25% [2]. Ко второму ряду средств для лечения глаукомы относятся ингибиторы карбоангидразы для системного (пероральные) и местного применения (снижают ВГД на 20–30%), а также альфа2-адренергические агонисты, парасимпатомиметики, ингибиторы ро-киназы [2, 3, 10, 11].

Офтальмологические препараты ингибиторов карбоангидразы представлены дорзоламидом (2% глазные капли, а также комбинированный препарат с 0,5% тимололом) и бринзоламидом (1% глазная суспензия, а также комбинированный препарат с 0,2% бримонидином) [4]. Эти препараты снижают ВГД на 15–20% [2]. Пероральные (системные) ингибиторы карбоангидразы более активны и представлены ацетазоламидом (таблетки по 125 и 250 мг; таблетки пролонгированного действия по 500 мг) и метазоламидом (таблетки по 25 и 50 мг). Ацетазоламид применяют также и при остром приступе глаукомы [4].

В настоящее время выделяют два поколения препаратов из группы ингибиторов карбоангидразы. К ингибиторам карбоангидразы I поколения относят ацетазоламид и метазоламид, а ко второму поколению — несистемные дорзоламид и бринзоламид.

Сравнительная эффективность и переносимость ингибиторов карбоангидразы I и II поколений при глаукоме рассмотрена в ряде исследований [12–14].

Рассматривая вопрос эффективности препаратов, следует отметить более активное влияние ацетазоламида на контроль ВГД, чем у дорзоламида. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 40 человек в двух академических центрах [12] ацетазоламид снизил ВГД в среднем на 19% (P < 0,001), а дорзоламид — на 13% (P < 0,001). Этот результат был подтвержден в двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, параллельном групповом исследовании, с участием 215 пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией. Дорзоламид (2% раствор три раза в день) или ацетазоламид (250 мг 4 раза в день) добавляли в течение 12 недель к 0,5% офтальмологическому гелю тимолола малеата [13]. Контроль ВГД был статистически лучше (при P = 0,009) в группе ацетазоламида (0,1 ± 0,42 мм рт. ст.), чем дорзоламида (1,9 ± 0,43 мм рт. ст.).

В ходе более раннего исследования у 105 пациентов, где ацетазоламид и дорозоламид тоже рандомизированно добавлялись в течение 12 недель при лечении глаукомы к тимололу [14], были получены схожие результаты: среднее ВГД было немного ниже (примерно на 1 мм рт. ст.) при приеме ацетазоламида снижалось примерно на 1 мм рт. ст. более активно, чем на фоне применения дорзоламида [14].

Также ацетазоламид более активно по сравнению с дорзоламидом уменьшает образование внутриглазной жидкости: на 30% первый и 17% второй соответственно. Разница между действием ацетазоламина и дорзоламида была статистически значимой (P < 0,001). Когда к дорзоламиду добавляли ацетазоламид, образование внутриглазной жидкости дополнительно снижалось на 16% (P < 0,001). Когда к ацетазоламиду добавляли дорзоламид, дополнительного снижения тока не наблюдалось (P = 0,73) [12]. Однако во всех трех исследованиях дорзоламид показал достоверно лучшую переносимость пациентами, чем ацетазоламид [13, 14].

Ацетазоламид имел статистически большее количество системных нежелательных явлений, чем дорзоламид (дорзоламид 26%, ацетазоламид 53%, p < 0,001) и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов (дорзоламид 2–8%, ацетазоламид 24–25%, p = 0,007) [13, 14]. Причем распространенность системных побочных реакций в группе дорзоламида снизилась на 50% к 12 неделе, но осталась неизменной в группе ацетазоламида (р < 0,001) [14]. Данные исследования показали более высокую частоту побочных явлений ингибитора карбоангидразы I поколения ацетазоламида и более частое прекращение его приема пациентами по сравнению с дорзоламидом [13, 14].

Таким образом, с точки зрения безопасности для человека препараты II поколения имеют явные преимущества в клинике, так как в значительно меньшей степени вызывают побочные эффекты [4]. Обычные побочные эффекты системных ингибиторов карбоангидразы включают в себя парестезии (стопы, кисти), дискомфорт в желудке, гипокалиемию, почечные камни, аллергические реакции. У ацетазоламида дискомфорт в желудке и парестезии встречаются чаще, чем у метазоламида [4]. У ацетазоламида зарегистрированы и очень редкие, но иногда тяжелые, побочные эффекты: острая почечная недостаточность, паралитический илеус, тромбоцитопения, близорукость в высокогорье, синдром Стивена–Джонсона [15–19]. При применении дорзоламида (чаще) и бринзоламида (реже) возможно жжение и покалывание в глазу и системный побочный эффект — металлический вкус во рту [4].

К настоящему времени сложилась практика терапевтического применения ингибиторов карбоангидразы II поколения для повышения эффективности препаратов простагландинов или бета-адреноблокаторов. Кроме ингибиторов карбоангидразы II для этой цели достаточно часто используются α₂-адреномиметики.

Обширный метаанализ (26 испытаний с участием 5583 пациентов) был проведен для оценки эффективности и безопасности бринзоламида и дорзоламида в качестве дополнения к аналогам простагландина или бета-адреноблокаторам при лечении пациентов с глаукомой или глазной гипертензией, которые не могут адекватно контролировать ВГД при монотерапии [20]. Было показано, что бринзоламид и тимолол существенно не различались по снижению ВГД в качестве дополнения к простагаландинам, а при сравнении с дорзоламидом была выявлена равная эффективность приема.

По сравнению с бримонидином (два раза в день), бринзоламид вызывал более значительное снижение ВГД в утренние часы (P < 0,0001), но не в остальное время суток, когда его эффективность была аналогична бримонидину (два раза в день). Когда бримонидин применялся трижды в день, то давал больший эффект, чем трехкратный прием бринзоламида (P = 0,02). Исследование показало, что бринзоламид, дорзоламид и тимолол в целом одинаково безопасны и не вызывают серьезных побочных эффектов.

Был сделан вывод, что бринзоламид в качестве дополнения к простагландинам или бета-адреноблокаторам эффективно снижал ВГД у пациентов с рефрактерной глаукомой или глазной гипертензией, не вызывая при этом существенных побочных реакций [20].

В двух исследованиях сравнивалась эффективность дополнительной терапии α₂-адреномиметиком или ингибитором карбоангидразы II в сочетании с препаратами простагландинов [21].

В двойном слепом трехмесячном рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с параллельными группами принимали участие 163 пациента с первичной открытоугольной глаукомой, эксфолиативной глаукомой или глазной гипертензией с ВГД, получающие травопрост 0,004%. Пациенты были рандомизированы для получения дополнительной терапии бримонидином 0,15% два раза в день (N = 79) или бринзоламидом 1% два раза в день (N = 84). Через три месяца комбинированной терапии в группе травопрост+бримонидин среднее дневное ВГД достоверно снизилось с 21,7 ± 0,33 мм рт. ст. до 19,6 ± 0,41 мм рт. ст., в группе травопрост + бринзоламид — с и 21,1 ± 0,29 мм рт. ст. до 18,4 ± 0,33 мм рт. ст. Снижение ВГД в обеих группах носило достоверный характер. Причем достоверной была и межгрупповая разница в пользу бринзоламида (P = 0,035).

Авторы делают вывод, что комбинация травопроста и бринзоламида была терапевтически более эффективной в отношении снижения ВГД, чем комбинация травопроста и бримонидина [21].

Слепое одноцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование с параллельными группами при участии 120 пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией было посвящено сравнительной эффективности бримонидина, дорзоламида и бринзоламида в снижении ВГД при использовании в качестве дополнительной терапии к аналогу простагландина [22].

Из препаратов простагландина использовались биматопрост, латанопрост или травопрост, назначаемые один раз в день. Пациенты были рандомизированы только в случае назначения дополнительной терапии: 0,15% бримонидина тартрата (n = 41), 2% дорзоламида гидрохлорида (n = 40) или 1% бринзоламида (n = 39), которые назначались в течение 4 месяцев трижды в день.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среднее значение ВГД в каждый час на исходном уровне после лечения простагландинами было сопоставимо во всех группах лечения. После начала дополнительной терапии среднее ВГД было достоверно снижено во всех исследуемых группах пациентов, однако в данном исследовании среднее изменение от исходного уровня ВГД было больше в группе бримонидина, чем в группе дорзоламида или группе бринзоламида (P < 0,001). Эффективность дорзоламида и бринзоламида была практически схожа [22].

В том случае, когда сравнивалось влияние на ВГД бринзоламида и тимолола на терапевтическую эффективность латанопроста (проспективное рандомизированное исследование с участием 32 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой, глаукомой нормального давления или с глазной гипертензией), через 12 недель и бринзоламид, и тимолол равно эффективно снижали ВГД в среднем на 2,0 мм рт. ст. (P < 0,01). Безопасность препаратов для пациентов также была сходной [23].

В другом проспективном открытом и перекрестном клиническом исследовании (26 пациентов с глаукомой или глазной гипертензией) длительностью 8 недель также было получено достоверное усиление терапевтической эффективности латанопроста дополнительным приемом 1% бринзоламида (3 раза в день) либо 0,5% гелеобразующего раствора тимолола (1 раз каждое утро). Однако только дополнительное лечение бринзоламидом значимо снижало ВГД в течение ночного периода [24].

Одним из направлений использования ингибиторов карбангидразы II поколения является их применение вместе с β-адреноблокаторами и чаще всего с тимололом. В данном случае указывается на равную терапевтическую эффективность бринзоламида и дорзоламида [25]. Причем бринзоламид 1% был одинаково эффективен в режимах назначения дважды и трижды в день, давая среднесуточное снижение ВГД, по сравнению с исходным уровнем, в диапазоне 13,2– 21,8% [25]. Таким образом, при дозировке дважды в день он является одним из наименее дорогостоящих дополнений к терапии бета-блокаторами при глаукоме и обычно связан с меньшими прямыми медицинскими затратами, чем дорзоламид [25].

Еще одно исследование касается сравнительной стоимости лечения бринзоламидом и дорзоламидом во Франции, Италии, Португалии и Испании у пациентов с глазной гипертензией или первичной открытоугольной глаукомой [26]. Были получены следующие результаты: в качестве монотерапии бринзоламид два раза или три раза в день оказался столь же эффективным, как дорзоламид три раза в день. Бринзоламид два раза в день плюс тимолол был также эффективен, как комбинация дорзоламида и тимолола два раза в день. А прямые медицинские расходы для пациентов, получавших бринзоламид, были ниже по отношению к пациентам, получавшим дорзоламид. Авторами был сделан вывод, что бринзоламид является более экономичной альтернативой дорзоламиду [26].

В ходе 12-месячного двойного слепого рандомизированного мультицентрового с параллельными группами исследования (34 учреждения и 523 пациента с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией) проводилось сравнение по профилю безопасности и эффективности 2% раствора дорзоламида (трехкратном применении в сутки) с 0,5% малеатом тимолола и 0,5% гидрохлоридом бетаксолола, вводимых два раза в день [27]. Также оценивали эффект от добавления дорзоламида к схеме лечения пациентов с неадекватной глазной гипотензивной эффективностью от этих двух бета-адреноблокаторов, а также эффект от добавления тимолола к схеме лечения пациентов, получавших дорзоламид.

В ходе исследования были получены следующие результаты: через год средний процент снижения ВГД от 2% дорзоламида, 0,5% тимолола и 0,5% бетаксолола составлял примерно 23%, 25% и 21% соответственно. Авторы сделали вывод, что эффективность в снижении ВГД в течение курса лечения до года при назначении 2% дорзоламида три раза в день, сравнима с эффективностью 0,5% бетаксолола, принимаемого два раза в день [27].

Рандомизированное открытое исследование с двумя параллельными группами было проведено в пяти центрах в Греции с целью сравнения снижения ВГД при добавлении дорзоламида к тимололу [28]. В исследование было включено 148 пациентов с неадекватно контролируемой открытоугольной или псевдоэксфолиативной глаукомой или глазной гипертензией, в результате был показан аддитивный эффект снижения суточного ВГД от дорзоламида у пациентов, получавших тимолол. Через три месяца наблюдалось снижение суточного ВГД на 20% для группы дорзоламид плюс тимолол. Оценка по методу наименьших квадратов среднего суточного снижения внутриглазного давления через три месяца составила –4,44 мм рт. ст. (P < 0,001) [28].

Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием 17 пациентов — тимолол плюс дорзоламид два раза в день. После трех месяцев лечения снижение ВГД наблюдалось на 15,6% [29].

Проводилось ретроспективное изучение влияния дорзоламида и бринзоламида на зрительную функцию (в первую очередь на поле зрения) при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии [30]. Исследование European Glaucoma Prevention Study, в котором дорзоламид сравнивался с плацебо, не выявило значительного защитного эффекта препарата в отношении возникновения глаукомы у пациентов с глазной гипертензией. В двух других долгосрочных исследованиях сообщалось о превосходстве добавления дорзоламида над монотерапией тимололом и превосходстве комбинации дорзоламида и тимолола над бринзоламидом и тимололом с точки зрения улучшения глазного кровотока (ретробульбарная цветная допплерография — параметры CDI), а также с точки зрения сохранения поля зрения у больных глаукомой давностью от 4 до 5 лет [30].

Для лечения открытоугольной глаукомы в последние годы важную роль приобрели фиксированные комбинации различных веществ, снижающих ВГД. Использование фиксированных комбинаций снижает количество ежедневных инстилляций, что повышает комплаентность лечения и при этом снижает воздействие консервантов на глаз [31]. Все имеющиеся публикации, касающиеся фиксированных комбинаций дорзоламида или бринзоламида (обычно они представлены на фармацевтическом рынке препаратами в комбинации с бета-адреноблокатором тимололом), можно условно разбить на следующие категории: 1) исследования эффективности и побочных эффектов фиксированной комбинации в сравнении с монотерапией отдельными компонентами; 2) сравнение эффективности и побочных эффектов комбинации дорзоламид+тимолол и комбинации бринзоламид+тимолол; 3) сравнение комбинации дорзоламид+тимолол с представителями других групп (бримонидин+тимолол или латанопрост).

Совершенно предсказуемо комбинации дорзоламид/ тимолол и бримонидин/тимолол были эффективнее, чем монотерапия отдельными компонентами этих комбинаций [32–37]. При этом эффективность в снижении ВГД обеих комбинаций была одинакова [31, 38]. Переносимость комбинации тимолола с бринзоламидом была лучше, чем с дорзоламидом из-за меньшего раздражающего действия на глаз бринзоламида [31, 38].

Эффективность и переносимость пациентами комбинаций дорзоламид/тимолол и бримонидин/тимолол примерно одинаковы, что косвенно свидетельствует о практически равной клинической эффективности ингибиторов карбоангидразы и альфа2-адренергических агонистов [39]. Эффективность в снижении ВГД комбинации дорзоламид/тимолол была, в целом, эквивалентна монотерапии латанопростом [40], но при этом латанопрост лучше переносился пациентами. Это исследование подтверждает обоснованность клинических рекомендаций, рекомендующих при глаукоме препараты простагландинов в качестве препаратов выбора [2, 3]. Обращено внимание также на фармацевтические особенности комбинаций — сравнивались фиксированные комбинации дорзоламид/ тимолол с консервантом (DTFC) и DTFC без консервантов (PF) [41]. Обнаружено, что PF DTFC эквивалентна по эффективности DTFC и за счет улучшения переносимости и приверженности имеет преимущества у пациентов с глаукомой, страдающих заболеванием глазной поверхности [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ингибиторы карбоангидразы при лечении глаукомы отличаются достаточно высокой клинической эффективностью в снижении ВГД и (особенно, ИКА II поколения — бринзоламид и дорзоламид) малым риском серьезных побочных эффектов. Они являются альтеративными средствами при невозможности применения препаратов выбора — офтальмологических препаратов группы простагландинов или бета-адреноблокаторов. При недостаточной эффективности монотерапии глаукомы бета-адреноблокаторами рационально применение фиксированных комбинаций бринзоламида или дорзоламида с тимололом. Бринзоламид, при этом, предпочтительнее дорзоламида из-за меньшего риска раздражающего действия на глаз и фармакоэкономических преимуществ.

Работа подготовлена в рамках государственного задания Министерства просвещения РФ на НИР «Разработка инновационного лекарственного средства для лечения открытоугольной глаукомы путем селективного ингибирования карбоангидразы II» (073–00109–22–02).

Работа выполнена в содружестве с научным отделом института фармации Ярославского государственного медицинского университета, Ярославль.