I. АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ В «ЭПОХУ» COVID-19

Годы пандемии COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) еще больше обострили проблему антибиотикорезистентности и рационального применения антибиотиков в клинической практике. И до пандемии уровень антибиотикорезистентности некоторых возбудителей инфекционных заболеваний, особенно нозокомиальных инфекций, вызывал очень серьезную обеспокоенность мирового медицинского сообщества. Можно напомнить всем уже известный доклад группы английских экономистов во главе с Дж. О’Нилом [1, 2], сделанный по заказу правительства Великобритании. В том докладе прогнозировалось к 2050-му году увеличение летальных исходов, обусловленных устойчивостью проблемных возбудителей, с 700 тыс. до 10 млн. в год. Даже среди внебольничной флоры отмечались негативные тенденции повышения резистентности основных клинически значимых патогенов.

Некоторым, правда, казалось, что эти цифры были несколько преувеличены [3].

Однако, в 2019 г. был проведен еще один анализ данных по антибиотикорезистентности и ее влиянию на здравоохранение 204 стран [4]. Оказалось, что цифры, приведенные в прогнозе команды английских экономистов 2014 г., мы увидим гораздо раньше.

В новом исследовании определены 4,95 млн. смертей, связанных с бактериальной резистентностью в 2019 г., в том числе 1,27 млн. атрибутивных исходов. При этом в 2019 г. на долю инфекций нижних дыхательных путей пришлось более 1,5 млн. смертей, связанных с резистентностью, что делает их наиболее тяжелым инфекционным синдромом. В 2019 г. шесть ведущих патогенов, вызывающих смерть, обусловленную антибиотикорезистентностью (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), были атрибутивно ответственны за 929 000 смертей, и были ассоциированы с 3,57 млн. летальных исходов. Одна «комбинация» возбудителя и лекарственного средства — устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA) — в 2019 г. вызвала более 100 000 смертей, связанных с антибиотикорезистентностью.

Еще шесть из таких «комбинаций» стали причиной 50 000– 100 000 смертей каждая: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, исключая туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью, устойчивая к цефалоспорину третьего поколения кишечная палочка, устойчивая к карбапенему A. baumannii, фторхинолон-устойчивая кишечная палочка, устойчивая к карбапенему K pneumoniae и устойчивая к цефалоспорину третьего поколения K pneumoniae.

Приход пандемии новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), высокая заболеваемость COVID-19 и связанный с этим очередной виток чрезмерного и неоправданного во многих случаях назначения антибиотиков еще ближе подтолкнули медицину, как часто называют многие эксперты, к постантибиотической эре.

В 2020–2022 гг. были опубликованы аналитические работы, посвященные тактике применения антибиотиков при новой коронавирусной инфекции. Подтверждалось, что участие бактериальной флоры в течение заболевания не слишком большое, и, соответственно, широкое применение антибиотиков при этой патологии неоправданно. Например, в достаточно знаковом обзоре, включавшем 19 исследований [5], было продемонстрировано, что вторичная или сопутствующая инфекция (ко-инфекция) были подтверждены только у 17,6% пациентов, в то время как уровень назначений антибиотиков составлял 74%. При этом половина получавших антибиотики не относились к группе тяжелых и критических пациентов. При этом было отмечено, что признаки, подтверждающие присоединение вторичной бактериальной инфекции, возникали в среднем на 14-й и 17-й день после постановки диагноза для выживших и не выживших, соответственно. Просматривалась явно избыточная стратегия раннего и неоправданного назначения антибиотиков.

Примерно в это же время была выпущена работа группы известных испанских исследователей [6], чей мета-анализ показал, что у всего 7–8% госпитализированных пациентов с COVID-19 была диагностирована бактериальная или грибковая инфекция; инфекции были более частыми у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) — 8–14%, чем у пациентов других отделений (4–6%). Ко-инфекции отмечались только у 3,5% пациентов, в то время как вторичные инфекции имели место у 14,3%. При этом наиболее частыми бактериальными сопутствующими микроорганизмами были виды Mycoplasma, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa.

Несмотря на низкие зарегистрированные уровни бактериальных инфекций, использование антибиотиков у пациентов с COVID-19 было значительно высоким: 71,9% пациентов с COVID-19 получали антибиотики. Важно отметить, что 74% назначенных антибиотиков были из групп фторхинолонов и цефалоспоринов третьего поколения.

Исследователи из Пакистана [7] в апреле 2021 г. проанализировали данные 617 пациентов, госпитализированных с клиникой COVID-19. Было установлено, что 97,3% пациентов в день обследования получали антибиотики. Вторичная бактериальная инфекция, или ко-инфекция (бактериальная инфекция, сопутствующая COVID-19), была при этом выявлена только у 1,4%. В день обследования в среднем на одного пациента приходилось 1,7 антибиотика, и 85,4% антибиотиков были зарегистрированы как назначенные для «профилактики». Наиболее часто назначаемыми антибиотиками были азитромицин (35,6%), цефтриаксон (32,9%) и меропенем (7,6%).

Подтверждением сомнительности раннего применения антибиотиков у ковидных пациентов служат и данные исследования LEOSS [8], в котором было зарегистрировано 3627 случаев, соответствовавших всем критериям включения в анализ (эпизоды в период с 18 марта 2020 г. по 16 февраля 2021 г.; возраст ≥ 18 лет; наличие информации об антибиотикотерапии; минимальный период наблюдения — 3 дня (≥72 ч). В дополнение к прошедшим отбор случаям были исключены те, у которых не было документально подтвержденных результатов лечения. Прокальцитонин (PCT) был дихотомизирован пороговым значением, обычно используемым для заболеваний нижних дыхательных путей, равным 0,5 нг/мл (≤0,5 нг/мл и >0,5 нг/мл). Клиническими исходами, рассмотренными в этом исследовании, были смертность от всех причин и прогрессирование до следующей продвинутой фазы заболевания по схеме LEOSS, каждый до конца острой фазы инфекции SARS-CoV-2 (например, выздоровление или смерть).

При оценке первичной конечной точки авторы установили, что лечение антибиотиками не коррелировало со снижением смертности от всех причин или переходом к следующей, более продвинутой (критической) фазе (для обоих показателей p > 0,05). Что касается вторичных конечных точек, то пациенты в неосложненной фазе, независимо от уровня PCT, демонстрировали при лечении антибиотиками не меньшую смертность от всех причин и не менее прогрессировали до следующей, более продвинутой (осложненной) фазы (р > 0,05). Пациенты в осложненной фазе с PCT > 0,5 нг/мл и лечением антибиотиками показывали значительно более высокую смертность от всех причин (р = 0,029), но вероятность прогрессирования до критической фазы достоверно не отличалась (р > 0,05).

Авторы делают вывод, что применение антибиотиков у этих пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не было связано с положительным воздействием на смертность от всех причин или прогрессирование заболевания.

Возможно, активно назначая и рекомендуя антибиотикотерапию в первый год пандемии, врачи находились в некотором плену терминологии, поскольку изменения, отмечавшиеся в легочной ткани, оценивались как «пневмония». Приводятся данные о росте заболеваемости пневмонией в России, особенно в первый год пандемии. Росздравнадзор в 2020 г. в России зафиксировал 2 722 292 случая заболевания внебольничной пневмонией, а в 2019 г. таких случаев было зафиксировано всего 760 074. Получилось, что рост составил 258%, что сделало внебольничную пневмонию лидером по росту заболеваемости в России за 2020 год. В дальнейшем при более полном понимании происходящих при коронавирусной инфекции процессов врачи стали более ответственно подходить и к определению пневмонии, и к назначению антибиотиков.

Потребление антибиотиков в мире растет, но в основном этот рост связан с развивающимися странами и, так скажем, активно развивающимися странами (Китай, Индия, Россия) [9].

В этом исследовании были проанализированы тенденции и движущие силы потребления антибиотиков с 2000 г. по 2015 г. в 76 странах и спрогнозировано общее мировое потребление антибиотиков до 2030 г. В период с 2000 г. по 2015 г. потребление антибиотиков, выраженное в определенных суточных дозах (DDD), увеличилось на 65%, а уровень потребления антибиотиков увеличился на 39%. В докладе указано, что в России средний DDD на 1000 жителей в 2015 г. составлял около 20 в день.

Авторы отметили, что особую озабоченность вызывало резкое увеличение применения препаратов «последней инстанции», таких, как глицилциклины, оксазолидиноны, карбапенемы и полимиксины. По представленному прогнозу, уровень глобального потребления антибиотиков в 2030 г., при условии отсутствия изменений в политике, будет на 200% выше показателей 2015 г.

Можно сделать достаточно обоснованное предположение, что годы пандемии только усугубили ситуацию с антибиотикорезистентностью и усложнили врачам проблему выбора адекватной антибиотикотерапии.

Пандемия высветила и некоторые интересные моменты в плане реагирования врачей на возникшую ситуацию в западных странах и в нашей стране. Например, во время первого пика пандемии (1-е полугодие 2020 г.) в США было отмечено снижение назначений 10 самых популярных антибиотиков для амбулаторного приема на 56% [10]. В США в первые месяцы после начала пандемии, в частности, снизилось потребление таких препаратов, как азитромицин, амоксициллин [11], на 64% и 63% соответственно; сравнивался апрель 2020 г. с апрелем 2019 г.

Несколько иная ситуация наблюдалась в России. В октябре 2020 г. 9 профессиональных медицинских сообществ выпустили обращение к врачам нашей страны [12], где говорилось, что вызывает очень серьезное беспокойство тот факт, что на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции в России отмечен значительный рост продажи антибактериальных препаратов в аптеках и закупок их лечебными учреждениями. Как показывали результаты ряда исследований, более 90% пациентов с COVID-19 получали антибиотики, в том числе комбинированную терапию и парентеральные препараты в амбулаторных условиях.

По данным некоторых авторов, в 2020 г. в РФ резко увеличилось потребление азитромицина, а также несколько в меньшей степени левофлоксацина, амоксициллина/ клавуланата. В последующем благодаря организационным усилиям Минздрава России и экспертного сообщества такая негативная тенденция все-таки была остановлена. По данным аптечных аналитиков [13], несмотря на то, что в целом в январе–ноябре 2021 г. аптечный рынок вырос на 7%, по сравнению с январем–ноябрем 2020 г., сократились продажи противовирусных и антибактериальных препаратов. Особенно подчеркивалось снижение продаж системных антибактериальных препаратов на 10,2%, что связывали с «оптимизацией» врачебных подходов для лечения коронавирусной инфекции. Также было отмечено, что отпуск самого продаваемого антибиотика 2020 г. (азитромицина) в 2021 г. снизился почти наполовину в натуральном выражении (на 42% в упаковках).

Положительные моменты в плане снижения чрезмерного и избыточного применения антибиотиков у больных с коронавирусной инфекцией стали отмечаться через несколько месяцев с начала пандемии, когда врачей стали знакомить с первыми аналитическими работами, посвященными ведению пациентов с коронавирусной пневмонией и роли отдельных групп препаратов в течении самого заболевания, его осложнений, уменьшении летальности.

Свою роль сыграли и организационные моменты, серьезная работа Минздрава России; активизация дистанционного образования в какой-то степени даже упростила доступ к самым последним данным, которые получали исследователи разных стран.

Эти данные подтверждаются и в нашем регионе. В одном из перепрофилированных под ковид стационаров нами проведен анализ данных историй болезни госпитализированных пациентов.

В отделении, перепрофилированном под лечение пациентов с COVID-19, были проведены два этапа наблюдения: февраль 2020 и февраль 2021. Объектом наблюдения стали госпитализированные пациенты (2020 г., n = 20; 2021 г., n = 22).

Необходимо отметить, что в 2021 г. несколько увеличился возраст госпитализированных пациентов, существенно увеличился процент верификации диагноза новой коронавирусной инфекции (рис. 1). В целом профиль пациентов в 2020 г. и в 2021 г. был достаточно схожим (рис. 1, рис. 2): женщины преобладали среди поступивших в отделение пациентов, распределение пациентов по степени тяжести также значимо не отличалось. Отметим, что повысилась доля пациентов с сопутствующим сахарным диабетом (рис. 2).

Самым важным моментом в аспекте обсуждаемой в данном сообщении темы является то, что в феврале 2020 г. 80% включенных в анализ пациентов получали антибиотики на догоспитальном этапе, а в отделении с первого дня получали антибиотики все 100% пациентов (рис. 3).

В феврале 2021 г. уже только около 55% пациентов поступали в отделение с амбулаторным антибиотическим анамнезом, и в отделении были назначены антибиотики тоже примерно 55% пациентов (рис. 3).

Большие надежды мировое медицинское сообщество связывало и связывает, по-прежнему надеясь на ее эффективность, с программой контроля (или управления) антибиотикотерапией, которое в англоязычной литературе получило название «Antimicrobial stewardship» (AMS). Однако в недалеком прошлом активное внедрение этих принципов встречало серьезные затруднения в реальной клинической практике, чему были как объективные, так и субъективные причины. Как напоминают авторы одной работы [14], посвященной данной проблематике, в 2015 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Всемирная ассамблея здравоохранения приняли глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, включающий пять основных целей: повышение осведомленности общественности и поставщиков медицинских услуг, инвестиции в диагностику и терапию, совершенствование систем эпиднадзора, профилактику инфекций и оптимизацию использования противомикробных препаратов [15]. Однако в период пандемии COVID-19 более пристальное внимание к принципам управления противомикробными препаратами (AMS) и их влиянию на общую устойчивость возбудителей к противомикробным препаратам снизилось [16]. Не менее важным является тот факт, что, хотя эти стратегии были объявлены ВОЗ в 2015 г., акцент на повышение внимание врачебной общественности на антибиотикорезистентность не был серьезно воспринят даже до пандемии [17].

II. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

Хотелось бы еще остановиться на некоторых этических аспектах применения антибиотиков, включая вопросы фармаконадзора и действий регуляторных органов, в частности приведя в качестве примера фторхинолоны. Левофлоксацин с самого начала пандемии входил в группу «риска» с точки зрения необоснованного применения антибактериальных препаратов про COVID-19. Левофлоксацин относится к группе так называемых респираторных фторхинолонов.

Самым первым респираторным фторхинолоном, оказавшимся на отечественном фармацевтическом рынке, был препарат грепафлоксацин, зарегистрированный в РФ в 1997 г. Через год препарат производителем был отозван со всех рынков из-за существенных проблем с кардиотоксичностью (увеличение интервала QT) вплоть до развития фатальных аритмий. Другими словами, медицинское сообщество понимало риски терапии фторхинолонами, кардиотоксичность была по сути класс-эффектом этой группы препаратов. И в этом смысле организационное решение самой компании-производителя выглядело с этической точки зрения абсолютно логичным. Компания выпустила новый, потенциально весьма эффективный препарат, зарегистрировала его практически одновременно во многих странах мира, но как только стали появляться сообщения о нежелательных лекарственных реакциях, связанных с применением грепафлоксацина, компания, взвесив все «за» и «против», решило отозвать препарат, также практически одновременно, со всех рынков.

В начале 2000-х ведущие эксперты очень ждали появления на рынках новых препаратов этой группы, в частности гатифлоксацина.

История гатифлоксацина по-своему уникальна.

Гатифлоксацин был зарегистрирован в США в 1999 г. компанией BMS.

В 2006 г. была опубликована информация по поводу серьезных проблем безопасности гатифлоксацина [18, 19].

В РФ гатифлоксацин регистрируют в 2009 г.

В 2019 г. регистрацию отменяют и в письме Росздравнадзора № 02и-360/19 от 08.02.2019 [20] подробно описывается «история» гатифлоксацина: «Согласно анализу информации о зарубежных регуляторных решениях, разработчик оригинального препарата гатфлоксацина, Tequin, компания Bristol-Myers Squibb в 2006 году отозвала данное лекарственное удостоверение с рынка США по причине рисков развития дисгликемии. Впоследствии Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) отозвало с рынка воспроизведенные лекарственные препараты гатифлоксацина [21]. Также анализ информации зарубежных регуляторных агентств не обнаружил данных о наличии регистрации лекарственных препаратов гатифлоксацина для системного применения в странах ЕС, Канаде, Австралии. Обращение лекарственных препаратов гатифлоксацина прекращено в Индии в 2011 г. [22].

Но тогда возникает справедливый вопрос: зачем, зная о всех «недостатках» гатифлоксацина, препарата, который компания-разработчик уже прекратила выпускать из-за выявленных серьезных проблем с безопасностью, надо было его регистрировать в РФ?

Можно, конечно, возразить, что препарат по информации из доступных источников продолжает использоваться во многих странах, пусть и ограниченно (только глазные формы). И до сих пор по большому счету дисгликемические эффекты гатифлоксацина не до конца объяснимы — препарат вызывает как гипогликемические, так и гипергликемические эпизоды — побочные эффекты разнонаправленного действия у одного препарата встречаются крайне редко.

Конечно, этические аспекты касаются антибиотикотерапии вообще и решений конкретного врача о назначении конкретному пациенту антимикробных препаратов, в которых очень часто нет никакой необходимости.

В заключение можно процитировать одного известного шведского бизнесмена Яна Карлзона: «Человек, лишенный информации, не может нести ответственность; человек, которому предоставлена информация, не может ее на себя не взять». Врачи все вместе и каждый на своем рабочем месте должны взять на себя эту ответственность за свои решения и за риски, связанные с антибиотикотерапией и антибиотикорезистентностью.