Алкоголь — наиболее употребляемое психоактивное вещество в мире, его потребление занимает особое место в перечне ведущих факторов риска популяционного здоровья населения. Алкогольная зависимость остается одной из серьезных проблем, так как основные социальные потери для общества связаны именно с этим заболеванием и его широким распространением [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, в результате вредного употребления алкоголя ежегодно умирают 3,3 млн. человек, и это 5,9% всех случаев смерти. Чрезмерное употребление алкоголя является причиной более чем 200 нарушений здоровья, связанных с болезнями и травмами. Среди людей 20–39 лет примерно 25% всех случаев смерти связаны с употреблением алкоголя.

Основными алкоголь-ассоциированными причинами смерти являются отравление, заболевания печени и сердца, рак и автомобильные аварии. В настоящее время около 1,38% населения земного шара страдает болезнями, связанными с употреблением алкоголя. По данным ФГБУ «ФМИЦПН им. В. П. Сербского» Минздрава России, в РФ 1,3% населения имеют наркологический диагноз [2].

Высокие цифры заболеваемости наркологической патологией, тяжесть болезни, выраженность медицинских и социальных последствий и часто незначительный эффект стандартной комплексной терапии у пациентов с синдромом зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) ставят перед исследователями задачи поиска специфических маркеров различных вариантов течения заболевания, обусловленных разными уровнями биологического (генетического) риска его развития.

Феномен генетического полиморфизма — существование в популяции различных вариантов структуры генов (полиморфных локусов или полиморфизмов) считается генетической основой как индивидуальной подверженности мультифакториальным и полигенным болезням наследственного предрасположения, так и разнообразия вариантов ответа на фармакологические препараты, в том числе и психоактивные вещества [3]. Вероятность развития зависимости от алкоголя, обусловленная только генетическими причинами, имеет значение для двух параметров:

• профилактики зависимости от алкоголя путем оценки индивидуального генетического риска заболевания;
• терапии и реабилитации: индивидуальный вклад генетических факторов в патогенез заболевания («генетический радикал»), оценка генетического влияния на эффективность фармакотерапии и реабилитационных программ.

Стабилизация ремиссий и профилактика рецидивов являются одними из ведущих направлений лечения алкоголизма. Эффективность и переносимость лекарственных средств, применяемых для лечения химических зависимостей, ассоциированы с полиморфизмами генов, определяющих процессы катаболизма лекарств в организме, их связывания со специфическими рецепторами нейрональной мембраны, вовлеченными как в действие самих лекарственных препаратов, так и ПАВ, вызывающих зависимость, а также с генами, регулирующими функционирование системы награды мозга, в первую очередь — дофаминергической нейротрансмиссии и системы эндогенных опиоидных нейропептидов.

Сложность выявления генов и систем генов связана с результатами ассоциативных исследований, как полногеномных (GWAS), так и с использованием генов-кандидатов (CGAS), составляющих генотип заболевания, что в совокупности с размытостью и многовариантностью фенотипа заболевания, оказывает существенное влияние на семейную отягощенность. Проведение фармакогенетических исследований в наркологии является единственным способом решения столь сложной задачи и обеспечивает патогенетический подход к выбору генов-кандидатов [4, 5].

Задача фармакогенетического исследования в схематичном виде состоит в соотнесении эффекта препарата или «фенотипа» с «генотипом» — набором генов и их полиморфных вариантов, вероятных «виновников» различий в эффекте лекарственного средства. Вариабельность терапевтического эффекта фармакотерапии от пациента к пациенту может быть также связана с генетическими причинами — различиями в структуре генов прямых и косвенных мишеней препарата [6]. Для улучшения эффективности терапии можно использовать три подхода:

1. применение пролонгированных форм противорецидивных препаратов;
2. комбинация с другими фармакологическими препаратами, позволяющими снизить симптомы, приводящие к рецидиву;
3. стратификация пациентов по эффективности фармакотерапии на основе фармакогенетического анализа. В состав генетической панели должны быть включены как гены, контролирующие важнейшие звенья ДА нейромедиации: ферментов COMT и DBH, дофаминовых рецепторов типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4), транспортера дофамина (DAT1), так и гены опиоидных рецепторов (мю — OPRM1 и каппа — OPRK1) [6].

Лекарственные препараты, одобренные для лечения синдрома зависимости от алкоголя, включают Дисульфирам, Налтрексон, Цианамид и Налмефен [7]. Кроме того, несколько препаратов для лечения зависимости от алкоголя показали возможную эффективность в клинических исследованиях, однако имеющаяся на данный момент доказательная база недостаточна для их регистрации по данным показаниям. К таким препаратам относятся некоторые антиконвульсанты (Топирамат, Прегабалин, Габапентин), антидепрессанты из группы ингибиторов обратного захвата серотоноина (в частности, Сертралин), Баклофен и Ондансетрон.

В исследовании пролонгированных форм Налтрексона была продемонстрирована определенная роль полиморфизмов, связанных с генами мю-опиатных рецепторов (OPRK1), рецепторов дофамина (2-го (D2) и 4-го (D4) подтипов), обратного транспортера дофамина (DAT), а также фермента метаболизма катехоламинов катехолорто-метилтрансферазы в модуляции эффективности стабилизации ремиссии синдрома зависимости от опиатов подкожным имплантатом Налтрексона [6]. Было установлено, в частности, что вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов увеличивает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) D4 рецептора дофамина DRD4120bp, аллель С DRD2NcoI D2 дофаминового рецептора и генотип 9,9 белка обратного захвата дофамина (дофаминового транспортера) DATVNTR40bp. Варианты полиморфизма (СС+СТ)- (ТТ)) по сочетанию генов (OPRK1-DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения. В группе перорального Налтрексона носители этих же вариантов (OPRK1-DRD2Ncol) имели более высокую вероятность завершения программы лечения, однако эффект был обратным в группе двойного плацебо и не проявлялся вообще в группе терапии имплантатом Налтрексона [6].

Целью другого исследования был поиск полиморфизмов гена OPRM1, влияющих на ответ на терапию пероральным Налтрексоном. Были обнаружены статистически значимые различия в распределении пациентов по генотипу в подгруппах с хорошим, умеренным и плохим ответом на терапию. Наиболее выраженные различия по распределению были выявлены в отношении двух генотипов rs6912029 [G-172T] и rs12205732 [G-1510A] (P = 0,05, точный тест Фишера). Таким образом, впервые была показана ассоциация между полиморфизмом гена OPRM1 G-172T и G-1510A и ответом на лечение при синдроме зависимости от опиоидов. Данные генотипы чаще встречались у больных нон-респондеров в отношении терапии Налтрексоном [8].

В исследовании препаратов дисульфирама показано, что функциональный полиморфизм гена дофамин-бета-гидроксилазы связан с повышенным риском развития побочных эффектов терапии Дисульфирамом [9]. И это может быть обусловлено ингибирующим действием Дисульфирама на дофамин-бета-гидроксилазу нейронов мозга.

Проведенное на базе ННЦ наркологии в 2006 г. исследование терапевтической эффективности и безопасности применения Цианамида в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением у мужчин в возрасте от 25 до 60 лет [10] показало хорошую эффективность препарата на этапе формирования ремиссии. Применение Цианамида позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Однако длительность ремиссии зависит, в том числе, от результатов фармакогенетического тестирования. В исследовании Цианамида авторов Е. М. Крупицкого и А. О. Кибитова DBH маркер rs1108580 Bst был ассоциирован с большим временем удержания в программе только в группе Дисульфирама (LogRank (Mantel-Cox)=0,053), а ген дофаминового рецептора типа 4 — маркер DRD4 120 bp: был ассоциирован с меньшим временем до срыва в группе Цианамида (Log Rank (Mantel-Cox)=0,063) [11].

Ариас и соавт. (2008) [12] в мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании обнаружили взаимосвязи между полиморфизмом A118G (rs561720) гена мю-опиатного рецептора OPRM1, а также полиморфизмами rs2234918 (T921C) и rs678849 гена дельта-опиатного рецептора (OPRD1) и полиморфизмом rs963549 гена каппа-опиатного рецептора (OPRK1), с одной стороны, и эффектом Налмефена на снижение потребления алкоголя.

В качестве препаратов второй линии для лечения пациентов с синдромом зависимости, вызванным употреблением алкоголя, используются некоторые антиконвульсанты (Топирамат, Прегабалин, Габапентин). Результаты фармакогенетических исследований выявили значительное количество ассоциаций полиморфизмов различных генов с результатами терапии зависимости от алкоголя Прегабалином [13]. Было исследовано 30 полиморфных локусов 19 генов нескольких систем: дофамина, норадреналина, опиоидной системы, системы ГАМК, глутамата, потенциалзависимых кальциевых каналов и нейротрофинов. Фармакогенетические маркеры удержания в ремиссии включали: GG BDNF V66M rs6265 (система нейротрофинов), СС DRD2–141С rs1799732 (система дофамина), СС GRiK-GluR5 rs2832407 (система ГАМК-глутамата). Причем вариант CC DRD2–141С rs1799732 являлся специфичным предиктором длительного удержания в программе, а СС GRiK-GluR5 rs2832407 оказался специфичным предиктором успешности завершения программы терапии. Продолжительность ремиссии (время до рецидива) было ассоциировано с GG DRD2 Nco I rs6275 — маркером высокого риска быстрого рецидива (система дофамина), а LL DRD4 48 bp, напротив, выступал в качестве маркера низкого риска быстрого рецидива (также система дофамина) [13, 14].

Литературные данные позволяют считать перспективными направлениями разработки способов повышения эффективности стабилизации ремиссии при зависимости от алкоголя комбинацию фармакологических средств с разными мишенями действия и персонализацию терапии на основе фармакогенетического анализа. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением препаратов может повысить эффективность лечения и даст возможность обеспечить клинически полезные стандартизированные индивидуальные фармакологические стратегии лечения для стабилизации ремиссии зависимости от алкоголя.