Время от времени появляются новости об органах, напечатанных на 3D-принтере. Исследователи во всем мире только работают над возможными технологическими решениями: от группы, которая напечатала миниатюрную почку [1], технологических решений, таких как BioAssemblyBot [2], и вплоть до совершенно новых методов, которые могут привести к печати тканей сердца для конкретных пациентов.

Технология биопечати может помочь преодолеть ограничения современных методов тканевой инженерии, включая проблему длительного ожидания трансплантации органов. В ближайшем будущем биопечать сможет удовлетворять потребности не только стареющего населения, но и детей, при этом биопринтинговая ткань или орган должны обладать способностью роста вместе с пациентом.

Однако данная инновационная биотехнология включает множество этических и нормативных вопросов. Как и все новые технологии, технология 3D-биопечати связана как с возможностями, так и с рисками, следовательно, необходимо решать одновременно множество научных и этических проблем, часть из которых будет обсуждена в данной статье.

ТЕХНОЛОГИЯ 3D-БИОПЕЧАТИ

Традиционная 3D-печать подразумевает создание трехмерных твердых объектов из CAD-файла (англ. computer aided design files, CAD-files) с использованием процесса наслоения. В его наиболее распространенной версии исходный материал, такой как пластик, сжижается, а затем машина добавляет слой за слоем на платформу, пока вы не получите полностью сформированный объект.

Печатные органы «немного» сложнее. Трехмерная (англ. Three-Dimensional, 3D) биопечать — сборка тканей и органов из конгломератов клеток, подобна конструктору. Осуществляют такую сборку, или биопечать, на специально разработанных 3D-биопринтерах, подобно тому, как печатают на традиционных 3D-принтерах различные детали — послойно, по цифровой (компьютерной) трехмерной модели.

В начале 2000-х гг. исследователи обнаружили, что живые клетки можно распылять через сопла струйных принтеров, не повреждая их. Однако недостаточно иметь сами клетки, им нужна питательная среда. В настоящее время эти условия обеспечивает микрогель, представляющий желатин, обогащенный витаминами, белками и другими соединениями, поддерживающими жизнь. Картриджи принтеров при этом заправляют сфероидами — конгломератами клеток. Клетки контактируют друг с другом внутри клеточных сфероидов через рецепторы клеточной адгезии (лат. adhaesio — прилипание). Тканевые сфероиды сливаются так же, как, например, две капли масла в воде — под действием сил поверхностного натяжения, а также в результате клеточной перегруппировки и миграции. Тканеспецифичные сфероиды при слиянии образуют ткане- и органоспецифичные структуры с «нормальной» морфологией. Сфероиды высаживают («капают») на специальную подложку — трехмерный каркас, сделанный из биоразлагаемых полимеров или коллагена, чтобы они могли вырасти в полностью функциональную ткань. Напечатав один слой из клеточных сфероидов, сверху наносят второй, который «срастается» с первым. Так постепенно получают объемный живой объект — ткань или орган [3].

Возьмем, к примеру, мочевой пузырь, более простой орган, состоящий всего из двух типов клеток. Сначала исследователи сканируют орган пациента, чтобы определить индивидуальный размер и форму. Затем они создают каркас, чтобы дать клеткам опору для роста в трех измерениях, и добавляют клетки пациента к этому каркасу. Это кропотливая и трудоемкая работа, которая может занять до восьми недель. Наконец, биореактор создает оптимальную среду для роста клеток в орган. Когда врачи помещают орган пациенту, каркас уже разложился или исчезнет вскоре после операции.

В идеале должны быть включены все типы клеток. Например, при печати почки можно исключить нервные и гранулярные клетки, клетки лимфатической системы, поскольку основные функции почки — фильтрация и реабсорбция — могут выполняться и без этих клеток [3].

Развитие технологии биопечати более сложных органов во многом зависит от эффективного решения проблемы формирования в них сосудистой сетки (васкуляризации). Иннервация «печатного» органа или ткани, конечно, желательна, но не обязательна, по крайней мере на первых этапах. Более того, теоретически возможна и постимплантационная реиннервация. Напечатанные органы не консервируются. Их жизнеспособность поддерживается в специальном растворе в так называемом перфузионном биореакторе. Что касается «срока годности» органа, то если говорить о периоде до пересадки его человеку, это по крайней мере несколько дней. Если речь идет о жизнеспособности уже имплантированного органа, то до конца жизни [3].

Несколько компаний, которые специализируются на биопечати тканей или имплантатов, а не самих органов, уже имеют готовые к продаже продукты, такие как Organovo [4], CELLINK [5], 3Д Биопринтинг Солюшенс [6], Particle3D [7], Aspect Biosystems [8], ROKIT Healthcare [9], Viscient Biosciences [10], Dimension Inx [11], Poietis [12].

ПРАВОВАЯ ОСНОВА

В российском законодательстве отсутствуют нормы, регулирующие область создания и имплантации биопринтных человеческих органов [13]. Текущая редакция Федерального закона № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» [14] пока не может регулировать использование биологических органов человека, так как этот Закон не регулирует вопросы трансплантации органов. В то же время Закон РФ № 4180–1 «О трансплантации органов и (или) тканей человека» [15] не может регулировать использование 3D-биопринтных органов, так как они являются искусственными [13].

Однако, как сам 3D-биопринтер, так и получаемые с его помощью биопринтные органы и ткани, могут быть отнесены к медицинским изделиям, поскольку отношения по поводу их использования непосредственно связаны с областью охраны здоровья граждан (ст. 38 Федерального закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [16], ГОСТ 31508–2012 «Изделия медицинские. Классификация в зависимости от потенциального риска применения» [17]).

Стоит заметить, что специальное программное обеспечение также отнесено законодателем к категории медицинских изделий. Таким образом, специальное разрешение необходимо получать не только для проведения клинических исследований, производства и имплантации биопринтных человеческих органов, но и для создания их шаблонов (CAD-файлов) с использованием специального программного обеспечения.

Проведение испытаний самих 3D-биопринтеров и специального программного обеспечения, клинических исследований биопринтных органов и тканей должно регламентироваться Приказом Министерства здравоохранения РФ от 9 января 2014 г. № 2н «Об утверждении Порядка проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий» [18].

3D-БИОПЕЧАТЬ — НОВЫЕ ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Возможность изготовления живых тканей для исследований и терапевтических целей, включая восстановление, замену тканей, создает ранее неизвестные этические проблемы, не имеющие четко установленных регуляторных путей. Например, если все органы в теле человека можно будет создать искусственно и заменить, можно ли считать данного человека все еще субъектом права или он превращается в объект?

Тип используемых клеток играет ключевую роль в определении характеристик ткани с биопечатью. В случае трансплантации аллогенных клеток мы сталкиваемся с классическими этическими проблемами, связанными с донорством:

• конфиденциальность донора; – информированное согласие донора;
• право собственности на донорские клетки.

Стволовые клетки часто используются в качестве «строительных блоков» для биопроизводства человеческих тканей и органов. Основная этическая проблема стволовых клеток — это их «источник». Использование человеческих эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) подвергалось резкой критике и имеет соответствующие ограничения, как юридические в Федеральном законе от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» [14], так и моральные [19]. Основным источником этих клеток являются эмбрионы или плоды, поэтому проблема получения ЭСК находится на пересечении биоэтических проблем определения морального «статуса эмбриона», законного прерывания беременности и участия человека в экспериментах.

Другой вариант источника клеток для биопечати — ксеногенные клетки. В этом случае необходимо учитывать социальные и религиозные аспекты использования клеток животных. Пациенты с ксенотрансплантацией могут испытывать психосоциальные проблемы, связанные с их личностью. Более того, пациенты с религиозными убеждениями могут не согласиться с использованием клеток определенных видов животных [20].

Возникающие возможности перепрограммирования дифференцированных клеток и получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) устраняют этические проблемы использования ЭСК или ксеногенных клеток. ИПСК можно целенаправленно дифференцировать в любые конкретные типы клеток взрослого организма, от клеток кожи до кардиомиоцитов и нейронов. Однако технология 3D-печати человеческих органов с использованием аутологичных ИПСК тоже не является этически нейтральной [21].

Технология перепрограммирования клеток также очень далека от совершенства. Сегодня одна из основных задач — разработать методы, которые обеспечат правильную дифференцировку всех стволовых клеток перед трансплантацией. Риск онкогенности является серьезной проблемой при использовании ИПСК [22]. Для обеспечения безопасности терапии на основе ИПСК необходимо проводить генетическое тестирование линий стволовых клеток, потенциально пригодных для клинического применения [23], однако это приводит к дополнительным этическим и юридическим вопросам, связанным со сбором, хранением и использованием персональной генетической информации [21].

ЦИФРОВИЗАЦИЯ

Еще один аспект, который необходимо учитывать при этической оценке биопечати, заключается в том, что технология задается цифровой моделью. Развитие технологии 3D-печати ведет к «цифровизации» объектов материального мира, происходит стирание границ между физическим миром и цифровым пространством. Если 3D-принтинг оцифровывает объекты материального мира, то биопринтинг оцифровывает тело человека. Человек начинает зависеть от цифрового воплощения своего тела или его отдельных органов в соответствующих электронных 3D-моделях [13]. Печатные органы, изготовленные методом биотехнологии на основе цифровых моделей, заменят натуральные, а значит, модели заменят природу. Поэтому возникает вопрос об ответственности за разработку, оценку 3D-моделей (CAD-файлов), получение законных прав и использование.

ПЕРСОНАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

В связи с оцифровкой человека актуальны вопросы конфиденциальности и неприкосновенности частной жизни, поскольку цифровая 3D-модель технологии биопечати будет представлять собой персональные данные, что потребует особых правил, регулирующих получение согласия на хранение, обработку и применение такой информации, согласно Федеральному закону № 152ФЗ «О персональных данных» [24].

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Основополагающим принципом защиты прав человека в области биомедицинских исследований является принцип добровольного информированного согласия. При трехмерной биопечати проблемы могут возникнуть в случае получения информированного согласия в экстренных ситуациях, когда пациент не может выразить свое информированное согласие. Получение информированного согласия также может быть затруднено в ситуациях, когда участник не имеет полной возможности принять решение о донорстве (например, некоторые пациенты могут находиться в отделениях интенсивной терапии) [25].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для внедрения технологии 3D-биопечати в рутинную клиническую практику и устранения связанных с ней рисков необходимы клинические исследования [25]. Поскольку технология 3D-биопечати развивается в рамках парадигмы персонализированной медицины, каждый биотехнологический продукт разрабатывается индивидуально для конкретного человека и может потребовать дополнительных изменений в дизайне эксперимента в каждом конкретном случае. Таким образом, стандартные подходы к клиническим исследованиям, такие как двойные слепые рандомизированные контрольные исследования, не могут быть применены к технологии трехмерной биопечати [21]. Хотя биоматериалы индивидуализированы, критерии и протоколы процедур могут быть стандартизированы на основе первых клинических исследований [21].

Организация экспериментальных исследований 3D-биопечати человеческих органов — сложная задача, поскольку эффективность и безопасность органов, изготовленных по индивидуальному заказу, нельзя проверить на других людях, следовательно, каждый пациент становится и первым испытуемым [21]. Возникают вопросы о соотношении рисков и выгод, критериях включения, например, об участии в экспериментах неизлечимо больных пациентов [21].

В отличие от стандартных клинических исследований, например, когда дозировку лекарственного средства можно постепенно корректировать, пациенты, участвующие в исследовании 3D-биопечати, могут испытывать трудности с осуществлением своего права на отказ от исследования после имплантации искусственного биопринтного органа. Вмешательства в процедуры 3D-биопечати могут быть ограничены с точки зрения обратимости процедуры (удаление имплантата и всех клеток, которые выросли из него), а попытки деимплантации могут привести к дальнейшему ущербу для пациентов. Кроме того, пациент может потерять шанс на альтернативное лечение из-за участия в исследовании биопечати [25].

БЕЗОПАСНОСТЬ

Поскольку 3D-биопечать остается клинически непроверенной технологией, любое новое лечение с использованием 3D-принтеров рискованно, поэтому пациенты должны быть хорошо осведомлены о последствиях для их здоровья.

Большинство исследований показали краткосрочный успех, однако необходимы более долгосрочные исследования in vivo, чтобы показать, могут ли возникнуть нежелательные реакции. Очевидно, что потребность в источнике клеток для биопечати поднимает этические проблемы, связанные с эмбриональными стволовыми клетками, в соответствии с более распространенными этическими дебатами об их использовании. Подобно донорству органов, клетки должны совпадать генетически, иначе тело реципиента отторгнет будущий орган. Стволовые клетки человека должны использоваться для изготовления органа для конкретного пациента. Чтобы продвигать эту технологию, медицина должна найти способ проверить и стандартизировать такое производство органов.

Кроме того, существуют риски развития тератомы и рака, смещения и миграции имплантата, что, вероятно, необратимо.

КАЧЕСТВО

Ключевые аспекты управления биопечатью включают ответственность за качество продукции, в связи с этим очень важными могут быть вопросы, связанные с контролем качества, ответственностью за эксплуатационную надежность и сервис, гарантией качества.

РАВНЫЙ ДОСТУП К ЛЕЧЕНИЮ

Поскольку трехмерная биопечать скоро станет реальностью, она поднимает этические вопросы по лечению болезней у людей с низким достатком.

Биопринтинг — это дорогое научно-техническое решение, которое, вероятно, принесет пользу только некоторым членам определенной подгруппы общества. Поэтому выдвигается на первый план доступность такой медицинской помощи.

3D-биопечать — это еще одно решение, которое не изменит правила игры для всех и, конечно, оно не для большинства. Несмотря на обещание печати органов по запросу для всех, вполне вероятно, что возникнет социальное расслоение биологического производства, при котором выиграют те, кто может позволить себе платить за «собственные» органы.

Многоуровневая система терапевтической замены органов вероятна у тех, кто может позволить себе платить за более длительную жизнь собственных органов; возможно, у них то и будет значительно более высокое качество жизни, поскольку, применяя биопринтные органы можно избежать негативных последствий приема иммунодепрессантов. В то время как другие пациенты будут ждать, пока не станет доступен донорский орган для трансплантологии, а затем будут вынуждены всю оставшуюся жизнь принимать иммунодепрессанты, чтобы предотвратить эпизоды отторжения трансплантата, другие, кто не может позволить себе платить, будут довольствоваться «подержанными» органами от другого живого или умершего донора, когда они будут доступны.

Биопечать ориентирована на индивидуальную медицинскую помощь, а не на разработку универсального плана лечения для всех пациентов. Персонализированная медицина стоит дорого, и она увеличивает разрыв между богатыми и бедными.

Право собственности на печатные биообъекты. Юристы предполагают, что биопечать выходит на новую территорию, отличную от прежнего правового регулирования медицины или традиционной 3D-печати в отношении юридических представлений о теле. Так, встают вопросы с принадлежностью имплантированных биопринтных органов, правом и/или возможностью «выращивать» свои собственные органы.

«УЛУЧШЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА»

Биопечать можно использовать для повышения работоспособности, силы, скорости или выносливости человека. Например, биопечать можно использовать для изготовления усиленных, более прочных и гибких костей для замены обычных человеческих. 3D-биопринтер также можно использовать для увеличения производительности мышц.

«Улучшение человека» будет иметь опасное, но невероятное влияние на общество; биопечать может создать культуру без болезней и несовершенств. Возникает этичный вопрос, связанный с возможностью печати уникального человеческого органа, что в развитии темы имеет отношение к созданию «сверхчеловека».

ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО

Биопечать сталкивается с серьезными проблемами не только с технологической, финансовой, но и регуляторной практики. Товары с биопечатью должны попадать под государственное регулирование.

Поскольку биопринтные органы не соответствуют текущему правилу проведения клинических исследований, существующие правила необходимо будет переосмыслить и, возможно, переработать, чтобы гарантировать безопасность данной продукции.

Кроме того, биопечать — это новая тема для изучения, и правила биобезопасности в этой области еще не установлены. Нежелательные реакции при биопечати редко рассматривались, включая такие вопросы, как деградация биоматериалов и интеграция тканей, биосовместимость и непрерывный синтез тканей во время разложения материала.

ЗАЩИТА ПЕРСОНАЛЬНЫХ ДАННЫХ

Обмен данными в исследовательских целях увеличивает количество людей, которые могут получить доступ к личным геномным данным, что, в свою очередь, увеличивает вероятность утечки данных и их злонамеренного использования, в том числе с целью совершения преступления.

Российское законодательство не регулирует организацию и проведение исследований, связанных с данными генома человека и деятельностью соответствующих генетических компаний. Требования к получению согласия донора на участие в исследовании, а также требования к обработке и передаче генетической информации как особой категории персональных данных в действующем законодательстве не определены [26].

Кроме того, действующее законодательство не регулирует оборот биологических материалов, изъятых у доноров для целей проведения научных исследований, не обеспечивает гарантий защиты прав доноров и не предусматривает обязательную процедуру предварительного одобрения исследований комитетами по этике [27].

Биопечать столкнется с выбором между ограниченным и открытым использованием технологии. Если оставить рынок биопечати нерегулируемым, то это может привести к процветанию «черного» рынка.

Более того, существуют препятствия для коммерциализации и, следовательно, применения технологии 3D-печати на основе ЭСК, поскольку согласно подпункту 3 пункта 4 статьи 1349 Гражданского кодекса РФ «не может быть объектом патентных прав … использование человеческих эмбрионов в промышленных и коммерческих целях» [28].

ВЫВОДЫ

1. 3D-биопечать — это слишком сложная технология со множеством социальных, юридических и этических проблем. Скорость развития исследований и увеличения технологических возможностей во многом опережает скорость нашего понимания моральных и правовых последствий их развития. В настоящее время в России и во всем мире нет ни подходящей нормативной базы, ни специальных нормативных документов, регулирующих трехмерную биопечать тканей и органов и их дальнейшую трансплантацию.

2. Проблема этической оценки и правового регулирования 3D-биопечати заключается в том, что данная технология не может быть полностью оценена с помощью стандартных клинических исследований или с учетом действующих нормативных требований.
3. Для увеличения доступности 3D-биопечати необходимо принять правила проведения клинических исследований. Необходимо разработать информированное согласие на дарение, манипулирование материалами, хранение и их дальнейшее использование, в том числе в коммерческих и исследовательских целях.
4. Следует разработать требования к безопасности, качеству и эффективности технологических процессов и конечной продукции, получаемой с помощью 3D-биопечати, с учетом прав и достоинства человека.
5. Необходимо установить правила оборота и пределы коммерциализации технологий трехмерной биопечати органов и тканей человека, а также возможные санкции за незаконный оборот искусственных органов.