Одним из важных элементов системы, гарантирующей этичность медицинских экспериментов и соблюдение прав участников, является добровольное информированное согласие (ДИС) [1,2], которое должен свободно и без принуждения дать каждый участник клинического исследования (КИ). Это может быть пациент или здоровый доброволец, который в ходе исследования получает препарат или находится в контрольной группе [2–4].

В соответствии с международными гармонизированными правилами клинических исследований (ICHGСP) ДИС — это процесс, позволяющий пациенту подтвердить свое согласие на участие в клиническом исследовании после получения полной информации обо всех его аспектах. Фактом согласия является подписанная пациентом форма ДИС, с которой он ознакомился [5].

Процедура получения ДИС пациента при проведении клинического исследования обязательна. Получение такого согласия является ключевым компонентом любого биомедицинского исследования с целью соблюдения прав участников и этических норм. При получении и оформлении ДИС исследователь должен соблюдать нормативные требования, придерживаться правил и этических принципов, указанных в Хельсинкской декларации ВМА.

Процесс получения согласия является довольно обременительным и трудоемким как для исследователей, так и для участников исследования [3]. Врачи-исследователи должны включать пациентов в исследование только после того, как донесли до них права участника исследования, изучаемый научный вопрос, методологию исследования, информацию о лекарственном средстве, курсе лечения, потенциальный риск и пользу, а также информацию о возможном альтернативном лечении и потенциальных неудобствах, связанных с процедурами исследования [4]. Исследователи должны всегда прилагать значительные усилия для документирования этого процесса и получения ДИС в письменной форме.

При работе с пациентом необходимо помнить, что человек находится в уязвимом состоянии в связи с наличием у него болезни, представление о которой в свою очередь отражается на внутренней картине болезни, субъективной для каждого пациента и диагноза.

УЯЗВИМЫЕ КАТЕГОРИИ УЧАСТНИКОВ ИЛИ ПАЦИЕНТОВ

К уязвимой категории участников относятся лица или группы лиц, которые самостоятельно не могут дать свое согласие или отказаться от участия в исследовании, а также лица, которые желают принять участие в исследовании в ожидании тех или иных преимуществ [1, 2]. К данной категории участников относятся лица, страдающие тяжелыми, неизлечимыми заболеваниями, а также субъекты, находящиеся в домах престарелых, пациенты с неотложными состояниями, несовершеннолетние и лица, находящиеся под опекой или попечительством, неспособные осознанно дать согласие на участие в клинических испытаниях. К уязвимой категории относятся пациенты с психическими расстройствами либо те лица, на которых может быть оказано давление при получении согласия на участие в исследовании. Также к уязвимым субъектам относятся нищие и безработные, представители национальных меньшинств, бездомные, кочевники и беженцы. К ним также относятся лица, которые, возможно, хотят добровольно присоединиться к клиническим испытаниям под влиянием чрезмерных ожиданий от такого участия [1, 2, 6].

СПЕЦИФИКА ПОЛУЧЕНИЯ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

В отдельную уязвимую категорию попадают пациенты с заболеваниями органов дыхания.

Акт дыхания является основополагающим в жизнедеятельности человеческого организма, без него смерть наступает в течение нескольких минут. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), значительно отличаются от остальных категорий больных. Их участие в клинических исследованиях и процедура получения информированного согласия имеют некоторые специфические особенности.

Известно, что хроническое респираторное заболевание отражается на психологическом статусе субъекта. В первую очередь речь идет о пациентах с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [6–8].

Люди, которые живут с хроническим легочным заболеванием, в разной степени, но постоянно испытывают бремя, связанное с одышкой. И это бремя отражается на их физической и социальной активности, которая чаще всего падает. Появляется плохое восприятие будущего и ощущение безнадежности. По мере прогрессирования респираторного заболевания влияние одышки может быть все более разрушительным, инвалидизирующим и пугающим, что приводит к значительному уровню депрессии и тревоги [4]. В свою очередь страх и тревога могут привести к усилению одышки, появлению симптомов гипервентиляции и панических атак, вызывая возникновение порочного круга и дистресса [7, 12].

В проведении клинических исследований важны совместная работа, как врачей-исследователей, так и пациентов, их вовлеченность и готовность участвовать, давать обратную связь о получаемом лечении, эффекте от терапии, появлении побочных симптомов и нежелательных явлений, а также обо всех изменениях, происходящих у пациентов. Именно на этапе получения информированного согласия можно заложить основу для успешного проведения самого клинического испытания.

Как показывают наблюдения, знание и информированность пациентов о своем заболевании являются крайне скудными [9]. В период обострения заболевания при ХОБЛ пациенты, как правило, занимают пассивную позицию и ждут помощи от медиков для облегчения симптомов [10]. В этой ситуации на врачаисследователя возлагается дополнительная обязанность расширить осведомленность пациента о механизме протекающих в организме патологических процессов и существующих возможностях для контроля заболевания с целью повышения персональной ответственности пациента.

Получение информированного согласия — это первое, с чего начинается клиническое исследование. Важным является установление качественной коммуникации с пациентом. Хорошие отношения с врачом повышают приверженность пациента к лечению [11]. В исследовании MIRROR было продемонстрировано, что пациенты с ХОБЛ зачастую неоткровенны со своим лечащим врачом и медицинским персоналом, а врачи могут об этом не догадываться и недооценивать этот факт. Кроме того, выделение наиболее важных симптомов заболевания у пациентов и врачей разное. Так, врачи больше обращают внимание на одышку, в то время как пациентам важнее чувство усталости или хрипы в груди [7]. При работе с такими пациентами необходимо помнить об их несколько угнетенном состоянии, повышенной тревожности.

Информированное согласие в большинстве клинических исследований представляет собой объемный документ, изобилующий множеством специфических терминов, которые могут стать пугающими для пациентов. При установлении правильного диалога с пациентом процесс разъяснения сути клинического исследования, основных принципов и процесса лечения является важным и необходимым звеном в общении с пациентом.

В обязательном порядке необходимо объяснить пациенту дизайн исследования, частоту визитов и те временные и транспортные неудобства, которые потенциально могут быть с этим связаны. Пациенты должны понимать, что их время, занятость и дела так же важны и приоритетны, как и клиническое исследование.

Особенностью диалога с пациентом с ХОБЛ при получении ДИС является длительность беседы. Пациенты склонны «застревать» иногда несколько раз на причинах своего заболевания, удивляться его появлению. Необходимо терпение, эмпатия со стороны врачаисследователя.

Несмотря на то, что в реальной жизни болезнь пациентов с ХОБЛ и БА называют одним словом «астма» и иногда путают эти два респираторных заболевания, пациенты в значительной степени отличаются друг от друга не только по механизмам развития патологического процесса, но и по психологическим особенностям. Как следствие, врачу-исследователю необходимо помнить об этих особенностях при построении беседы с пациентом.

В ряде исследований были обнаружены сильные и последовательные связи между астмой и тревожными расстройствами, в частности, панические расстройства, панические атаки, генерализованные тревожные расстройства, фобии [13]. Так, по данным Feldman, до 45,0% пациентов с астмой имеют различные психиатрические диагнозы [14], а среди тех пациентов с астмой, кто обращался за неотложной помощью в связи с обострением основного заболевания, 63,0% демонстрировали признаки тревожного расстройства [15]. Это вероятнее всего связано с пугающим характером симптомов астмы и их внезапностью.

При взятии ДИС у пациентов с бронхиальной астмой необходимо в обязательном порядке уточнить, какую терапию, в первую очередь экстренную, они могут использовать, и акцентировать их внимание на отсутствие ограничений при обращении за медицинской помощью на период участия в клиническом исследовании. Пациент должен быть уверен, что при появлении симптомов астмы он может получить любой вид медицинской помощи. При работе врача-исследователя важными являются установление диалога с таким пациентом и в обязательном порядке информирование пациента о возможности обратной связи с врачом.

Особенностью получения информированного согласия в рамках клинических исследований у пациентов с респираторными заболеваниями является то, что зачастую пациенты не хотят читать длинный и многостраничный документ. Задача врача-исследователя сделать это вместе с пациентом и акцентировать его внимание на всех особенностях конкретного исследования, терпеливо разъясняя все специфические термины и сложные для понимания моменты.

В целом нужно помнить о том, что большинство потенциальных добровольцев, из тех, кто пришел в клинику, уже приняли решение об участии в клиническом исследовании до получения информированного согласия [16]. В практическом смысле это значит, что процесс подписания информированного согласия начинается до того, как возможные участники получат сам документ в руки. Именно момент предварительного информирования добровольцев, по сути, и является первым шагом в получении информированного согласия [17].

Большую часть клинических исследований последних лет в лечении респираторных заболеваний занимают исследования новых биологических молекул. Эти препараты являются новыми для пациентов, как и термины «биологическая терапия», «таргетная терапия», а также «моноклональные антитела». Много вопросов при подписании информированного согласия возникает именно в этой части. Пациентам необходим «перевод» на простой немедицинский язык всех сложных и пугающих терминов. Пациентов интересует влияние этих препаратов на иммунитет, в первую очередь на «снижение иммунитета». Биологические молекулы, используемые в респираторной медицине, направлены на основные медиаторы воспаления, продуцируемые в патогенезе заболеваний, и подавляют их действие. При получении разъяснений механизма действия препарата пациент стремится понять, как именно изменится его общий иммунный ответ и изменится ли он вообще. Какие возможные риски возникают при подавлении активности той или иной молекулы. Пугающим термином в этой связи иногда становится понятие «моноклональное антитело». Для врача-исследователя этот термин отражает только способ получения молекулы препарата, и врач произносит его, даже не акцентируя внимания. Однако же пациент слышит новый термин и может интерпретировать его по-своему (а вдруг именно его собираются клонировать?), в связи с этим пояснение обязательно. Во время беседы необходимо оценивать реакцию пациента на каждый научный термин и переводить его на доступный пациенту язык.

Влияние биологической терапии на геном и репродуктивную способность — еще один вопрос, который лучше озвучить на этапе обсуждения информированного согласия. Привести примеры использования уже имеющихся биологических молекул и рассказать об опыте безопасного применения у беременных и кормящих женщин, если таковой имеется, или в детской популяции. Полезными могут быть примеры успешного и длительного применения биологических препаратов в других областях медицины (ревматологии и онкологии).

Многие пациенты с ХОБЛ и БА, особенно при их тяжелом течении, имеют признаки энцефалопатии, проявления которой усиливаются по мере увеличения тяжести болезни [18]. Большинство исследований показали, что пациенты с ХОБЛ имеют значительные когнитивные нарушения в целом либо в таких областях, как восприятие, память и двигательные функции [19]. Хроническая гипоксемия, характерная для тяжелых респираторных заболеваний, является одним из важнейших ключевых механизмов, которые могут негативно влиять на нейропсихологические и когнитивные показатели [20, 21]. При взятии информированного согласия у таких пациентов порой приходится повторять информацию по несколько раз и/или в разных формулировках.

СПЕЦИФИКА ПОЛУЧЕНИЯ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ У ПАЦИЕНТОВ ПСИХИАТРИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

Еще одной группой пациентов, требующих особого внимания при взятии согласия на участие в исследовании, являются пациенты психиатрического профиля. Нарушения различных функций, к которым приводят психические расстройства, ставят большое количество вопросов о возможности взятия осознанного согласия у пациентов с психическими нарушениями. Необходимо отметить, что далеко не всегда юридическое понятие «недееспособность» коррелирует с термином «недееспособность» относительно способности принятия решений. Так, пациенты, дееспособные юридически, в определенные периоды времени могут становиться недееспособными в оценке рисков и преимуществ и принятии осознанного решения, и наоборот. Основная сложность для исследователя заключается в правильном определении способности пациента к принятию осознанного решения.

На сегодняшний день накоплено сравнительно небольшое количество данных, которые могут выступать ориентиром в этом вопросе. В связи с этим исследователи вынуждены принимать решения на основании личного опыта.

В результате проведенных исследований было показано, что пациенты с шизофренией имеют более выраженные нарушения способности к принятию решений по сравнению с пациентами с депрессией, а также общей популяцией [21, 22]. Однако среди пациентов с шизофренией существуют такие, способность к принятию решения которых не отличается от людей без психических расстройств. Еще в 2000 г. были опубликованы результаты исследования [23], в котором авторы, сравнив способность к принятию решения пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством, а также здоровых добровольцев, показали, что у пациентов с шизофренией способность к принятию решения хуже, однако они имеют более широкий разброс среди группы. Подобные результаты были неоднократно реплицированы [24–26].

Несмотря на то, что много усилий было потрачено на поиск психопатологических коррелятов способности принятия решения, было показано, что самым сильным предиктором такой способности является нейропсихологическое функционирование [27–29]. Определенно существует взаимосвязь между когнитивной выраженностью позитивных и негативных симптомов шизофрении, однако именно уровень функционирования конкретного пациента главным образом влияет на осознанность решения. Вышеописанное говорит о том, что возможно взятие осознанного информированного согласия у пациента, находящегося в состоянии психоза.

Но как правильно определить пациента, способного дать осознанное согласие на участие в исследовании? В международной практике существуют несколько специализированных инструментов, которые позволяют оценить способность пациента давать осознанное согласие на участие в исследовании. Одним из основных таких инструментов является полуструктурированное интервью MacCATCR (MacArthur Competence Assessment Tool for Clinical Research). Данное интервью занимает примерно 15–20 минут и позволяет оценить способность пациента к принятию решений.

Кроме того, существуют несколько укороченных версий подобных интервью: Brief Assessment for Consentto Clinical Research (BACO) [30] и Evaluation to Sign Consent (ESC) [31]. Однако стоит отметить, что все вышеописанные опросники не переведены и не валидизированы на русском языке.

С их помощью мы можем выделить группу риска пациентов, у которых способность к принятию решения снижена. Однако в таком случае перед нами возникает вопрос, что делать с такими пациентами. Невключение в исследование подобных пациентов также нарушает их права, так как лишает их потенциальной выгоды.

Как мы писали раньше, в этом вопросе исследователи вынуждены опираться на собственный опыт и мнение.

Исследователями, участвующими в проведении большого проекта CATIE (Clinical Antipsychotic Trial sof Intervention Effectiveness) эта проблема была решена при помощи введения так называемого «помощника испытуемого» [32]. Это лицо, которое осуществляет надзор за способностью пациента давать осознанное согласие на участие в проекте. Помимо оценки этой способности при включении в исследование такой помощник осуществляет надзор за пациентом на протяжении всего проекта и при изменении статуса может инициировать его исключение из исследования. Это важный факт, учитывающий хронический характер психических расстройств и длительность приема терапии, а многие исследования проводятся длительно, поэтому способность пациента к решению может значительно измениться.

Некоторые авторы говорят о том, что проведение различных образовательных вмешательств в течение недели позволяет значительно повысить осознанность пациентов с психическими расстройствами [23–34]. В подобных исследованиях в качестве образовательных мероприятий использовались различные тематические презентации и/или компьютерные программы.

Как и в любой другой области медицинских исследований, невключение пациентов лишает их потенциальной выгоды. В то же время отсутствие осознанности пациентом возможного риска также ставит большой этический вопрос перед исследователями.

На сегодняшний день нет единого решения этой проблемы. Однако особое внимание исследователя к пациентам из группы повышенного риска, проведение различных образовательных мероприятий, понятных пациенту, а также привлечение третьих лиц, которые позволят осуществить независимый контроль со стороны, могут значительно облегчить данный вопрос.