Коронавирусная инфекция является опасной, быстро развивающейся и распространяющейся инфекцией, которая повлекла за собой развитие одной из крупнейших мировых пандемий. По состоянию на сентябрь 2022 г. в Российской Федерации зафиксировано 20 535 057 случаев заражения коронавирусом COVID-19. Это составляет 3,32% от общего количества зараженных, а летальность составляет 1,88% [1].

Важной проблемой здравоохранения на ранних этапах появления COVID-19 было отсутствие эффективных препаратов для лечения и профилактики коронавирусной инфекции, что повлияло на активное использование лекарств off-label, т. е. не по инструкции. Фармакотерапия против коронавирусной инфекции была основана на предположениях врачей, а не на эмпирических данных клинических исследований (КИ). Основная проблема, связанная с назначением и использованием лекарств не по инструкции (off-label), заключается в том, что, хотя их риски для здоровья (основанные на использовании по утвержденным показаниям) в целом предсказуемы, их эффективность по новым показаниям, т. е. для лечения COVID-19, не была предсказуема и не имела доказательств с точки зрения эффективности и безопасности. Хотя естественно применение не по инструкции подразумевало, прежде всего, получение пользы в виде положительного терапевтического эффекта для пациента.

Ввиду этого цель данной работы — рассмотреть правовые и этические аспекты применения и клинических исследований off-label препаратов для лечения коронавирусной инфекции и пути решения проблем, связанных с применением лекарств не по инструкции.

ПРАВОВЫЕ И ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 НЕ ПО ИНСТРУКЦИИ

На сегодняшний день согласно последней версии методических рекомендаций по профилактике и лечению коронавирусной инфекции, а также рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью «off-label» (т. е. применение с медицинской целью не соответствует инструкции по медицинскому применению), при этом их назначение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании Федерального закона (ФЗ) № 323-ФЗ, ФЗ № 61-ФЗ, ГОСТ Р ИСО 14155–2014 «Надлежащая клиническая практика», приказа Министерства здравоохранения (МЗ) Российской Федерации (РФ) № 200н, Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-й Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г. [2].

По данным ВОЗ, использование лекарств off-label оправдано, когда состояние серьезное и есть доказательства потенциальной пользы, при этом нет стандартной терапии, пациенты были проинформированы и дали согласие (по возможности, в письменной форме), а также пациенты находятся под наблюдением по соображениям безопасности [3].

Тем не менее стоит подчеркнуть, что применение лекарств off-label в РФ на законодательном уровне разрешено только для детей согласно ФЗ № 482 «О внесении изменений в ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ», список утвержденных заболеваний, в который также входит COVID-19, изложен в Распоряжении Правительства РФ № 1180-Р [4, 5]. Основываясь на данном законе, применение препаратов не по инструкции в рамках правового поля возможно только для лиц до 18 лет, что противоречит данным методических рекомендаций по профилактике и лечению коронавирусной инфекции.

Так или иначе, для применения лекарств off-label у детей необходимо письменное согласие родителей. Касаемо взрослых, согласно юридическим прецедентам, врачи не обязаны информировать пациентов или их семьи об использовании не по назначению при добавлении или замене лекарств в лечение, поскольку существует вероятность, что это повлияет на принятие решения пациентом [6]. Тем не менее «информированное согласие» является основополагающим принципом медицинского права и этики, поэтому врачи должны получить согласие пациента до начала лечения.

Стоит отметить, что с этической точки зрения применение лекарств off-label без результатов КИ для лечения коронавирусной инфекции возможно рассматривать только при экстренных, жизнеугрожающих состояниях, если нет доказанного эффективного лечения; при наличии добровольного информированного согласия; а также документирования всех стадий лечения и при учете активной совместной работы с федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, в ключе фармаконадзора.

ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ OFF-LABEL ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Проведение КИ лекарств off-label требует учета определенных этических и научных принципов, этических рекомендаций, а также этического одобрения даже при такой неожиданной и опасной вспышке, как COVID-19. В РФ МЗ опубликовало письмо с разъяснениями по проведению КИ в период действия пандемии коронавируса COVID-19. Согласно тексту письма, в связи со сложной текущей обстановкой могут появиться трудности в выполнении процедур протоколов КИ. В таком случае организаторами КИ лекарственных препаратов в сотрудничестве с исследователями и локальными этическими комитетами в интересах участников КИ и с учетом гарантии достоверности данных могут вноситься корректировки в стандартные операционные процедуры [7]. Так, в РФ фавипиравир был зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций, но о нем чуть позже.

Конечно, МЗ ставит в приоритет безопасность участников КИ и поддержание разумного баланса пользы и риска для субъектов исследования и рекомендует рассмотреть организаторам КИ альтернативные возможности проведения КИ, такие как: изменение методов мониторинга в сторону онлайн (виртуальные посещения, телефонный разговор и т. д.); доставку лекарственных препаратов пациенту на дом; тщательное документирование любых отклонений; защиту вовлеченного персонала.

Так, затрагивая этическую проблему проведения КИ off-label препаратов для лечения коронавирусной инфекции, стоит упомянуть несколько примеров. Например, КИ, в которых исследовался препарат гидроксихлорохин, лечение не показало какого-либо положительного клинического эффекта, а побочные эффекты были почти в два раза выше, чем при лечении плацебо. В этом случае пациенты в группе лечения имели повышенный риск пострадать от вредного воздействия препарата и получили бы минимальную пользу от использования данного препарата [8]. В то же время другая часть пациентов, которые участвовали в других КИ, например, в исследовании ремдесивира, имели более короткое время выздоровления и меньшее количество побочных эффектов [9]. Такая ситуация для группы, например, гидроксихлорохина, была бы «упущенной возможностью», в сравнении с участниками, принимавшими участие в других КИ, которые имели более положительные результаты исследования.

Другая проблема заключается в том, что в некоторых случаях пациенты с тяжелыми критическими состояниями заболевания в отделении интенсивной терапии не могут дать устное согласие или имеют очень мало времени для предоставления согласия. В таком случае согласие их родственников или законных представителей не всегда соответствует тому, что хотел бы сам пациент.

Таким образом, для решения этических проблем, связанных с КИ off-label для лечения COVID-19, необходимо внедрение адаптивной модели планирования исследования, т. е. изучение нескольких препаратов в рамках одного КИ, что позволит перевести все группы на лекарственный препарат с наилучшими показателями эффективности и безопасности.

Помимо этого, необходимо более четкое законодательное регулирование КИ в рамках согласия или отказа на участие в исследовании во время пандемий и опасных для жизни состояниях.

ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В НАШИ ДНИ

Как уже ясно из вышесказанного, в начале пандемии COVID-19 отсутствовали данные об эффективном и безопасном лечении, доказанные КИ, в связи с чем медицинское сообщество было вынуждено полагаться на собственный опыт и назначать лекарственные препараты off-label.

Тем не менее, по прошествии уже более двух лет от начала пандемии продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств для профилактики и лечения коронавирусной инфекции. На сегодняшний день, согласно рекомендациям МЗ РФ, помимо патогенетической и симптоматической терапии, используется этиотропное лечение. Выделяют несколько препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19: фавипиравир, молнупиравир, нирматрелвир + ритонавир, ремдесивир, синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная], умифеновир и интерферон-альфа [2].

Однако рекомендуемые МЗ РФ лекарственные препараты с точки зрения доказательной медицины нельзя считать как минимум эффективными, хотя их использование не является off-label. Для доказательства данного заявления были рассмотрены рандомизированные двойные слепые многоцентровые плацебо-контролируемые КИ фавипиравира. Результаты исследований не показали уменьшение времени выведения вируса или показали лишь незначительную тенденцию к увеличению вирусного клиренса, но при этом не было никакой превосходной терапевтической пользы. Комитет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал прекратить прием из-за бесполезности промежуточного анализа [10, 11].

По данным справочника лекарственных препаратов, инструкция фавипиравира подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных [12]. Стоит отметить, что лекарственный препарат согласно инструкции применяют в условиях стационара, однако известно немало случаев амбулаторного назначения фавипиравира, что уже является применением не по инструкции.

В таком случае, даже если рассматривать данный препарат, как относительно безопасный, то эффективность по данным КИ не наблюдается и с этической и с медицинской стороны встает вопрос целесообразности применения данного препарата. И хотя лекарство включено в рекомендации по лечению коронавирусной инфекции и не является off-label, его применение нельзя считать достоверным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение необходимо отметить, что назначение препаратов не по инструкции или в ходе клинических испытаний считается неэтичным, пока не будет доказано обратное. Однако стоит отметить, что ввиду пандемии взгляды на назначение off-label могут быть пересмотрены из-за экстренности и отсутствия доказанного лечения. Для соблюдения этических норм необходимо совершенствование законодательной базы применения препаратов off-label, а также внедрение адаптивной модели КИ. Помимо этого, необходимо критически относиться к существующим рекомендациям по лечению и профилактике коронавирусной инфекции.