Принципы доказательной медицины лежат в основе всех современных клинических рекомендаций по ведению пациентов вне зависимости от нозологии, их соблюдение гарантирует лучший результат в отношении исходов. Но так ли это в случае пациентов пожилого и особенно старческого возраста? Принципы иерархии доказательств на первое место выносят систематические обзоры и метаанализы, а также рандомизированные клинические исследования (РКИ). Доля пациентов пожилого и старческого возраста в общем объеме проводимых РКИ весьма мала: так, за период с января 1990 г. по декабрь 2002 г. было обнаружено всего 84 РКИ у пациентов старше 80 лет, из них 75 изучали вопросы эффективности терапии, а 9 — безопасности [1]. Для сравнения, за тот же период общее число РКИ у пациентов молодого и зрелого возраста составило около 50 000. Большая часть сердечнососудистых лекарственных средств, сахароснижающих препаратов и многих других используется преимущественно пациентами старших возрастных групп. При этом, по данным Konrat C, et al (2012), в большинстве РКИ, посвященных наиболее распространенным препаратам для терапии заболеваний, характерных для пожилых пациентов, доля участников старше 65 лет составляла менее половины. Указанная закономерность была характерна для 62,2% РКИ пиоглитазона, 40,9% РКИ риседроната, 37,9% РКИ розувастатина, 70,2% РКИ валсартана [2]. Анализ клинических исследований III фазы, осуществленных Национальным институтом здравоохранения, США (National Institutes of Health) с 1965 по 2015 г., обнаружил значимую диспропорцию между изучавшимися нозологиями и профилем участников, проявлявшуюся во включении достаточно молодых пациентов в исследования, посвященные заболеваниям, типичным для пожилых (хроническая сердечная недостаточность, остеоартрит и т. д.). В частности, было продемонстрировано, что в 67% исследований средний и/ или медианный возраст был меньше, чем ожидалось для интересующего заболевания или состояния. На основании проведенного анализа авторы предположили, что результаты данных исследований нельзя экстраполировать на общую популяцию пожилых людей [3]. Пандемия COVID-19 затронула преимущественно лиц пожилого и старческого возраста, при этом возраст пациентов, включенных в РКИ, посвященные изучению эффективности и безопасности препаратов, направленных на терапию COVID-19, оказался на 20 лет меньше, чем средний возраст пациентов, включенных в наблюдательные исследования [4]. Если рассматривать РКИ, посвященные заболеваниям, распространенным не только среди пожилых, но и в других возрастных группах, то в данном случае набор участников практически всегда ограничивается пациентами молодого возраста. Так, в анализе тридцати двух РКИ, посвященных терапии атопического дерматита (n = 4547), средний возраст участников оказался равным 34,4 (+5,4) года, при этом лишь 31% РКИ включали пациентов старше 65 лет [5]. В последние годы наметился некоторый рост тенденции по включению пожилых пациентов в РКИ, но это затрагивает лишь пациентов немногим старше 65 лет, пациенты, относящиеся к возрастной группе 75 плюс, по-прежнему имеют минимальное представительство в структуре участников РКИ. Анализ РКИ, опубликованных в одном из журналов с высоким импакт-фактором в период с мара 2019 г. по март 2021 г., выявил, что лишь в 8,3% исследований средний возраст участников составлял более 75 лет [6].

Помимо недостаточного включения пожилых пациентов в РКИ проблемой являются качественные характеристики тех лиц пожилого возраста, которые все же были включены в исследования. Анализ данных исследований III/IV фазы в Великобритании (n = 116), посвященных новым препаратам для терапии хронических заболеваний, обнаружил, что пропорция пожилых пациентов — участников исследований с двумя и более сопутствующими заболеваниями составляла в большинстве случаев около 30%, что ниже среднего значения для популяции пациентов пожилого возраста [7].

Глобальное исключение пациентов пожилого и старческого возраста из РКИ во многим является неоправданным и даже опасным, так как в дальнейшем результаты РКИ используются как основа разработки терапевтических стратегий в отношении данной категории пациентов. Взвешенная оценка этических принципов включения либо невключения лиц пожилого и старческого возраста в РКИ может послужить одним из инструментов, направленных на улучшение качества медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста.

ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМ, СВЯЗАННЫХ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ В РКИ

В заключении мультидисциплинарной группы экспертов в отношении проблем, связанных с включением пожилых пациентов в РКИ, было отмечено, что основным препятствием включения являются ухудшение здоровья и более высокая распространенность острых или хронических сопутствующих заболеваний в данной возрастной группе. В целом, эксперты выделили четыре группы проблем: связанные, собственно, с исследовательским центром, с самим пациентом, с его статусом (риск ухудшения состояния здоровья) и с исследованием/спонсором. На рис. 1 представлены средние значения баллов, присвоенных экспертами каждой из проблем (использовалась 20-балльная шкала), а также детализация их составляющих [8].

С позиции пациента риск ухудшения здоровья приводит к нежеланию принимать исследуемый препарат, что может приводить к нарушениям режима приема, прописанному в протоколе исследования. В итоге исходы у таких пациентов будут искажать общие результаты, что соответствует точке зрения организаторов РКИ, отрицательно относящихся к перспективе включения пожилых пациентов.

Распространенным мнением многих исследователей является то, что проблемы включения пожилых пациентов в РКИ связаны с невозможностью пациента понять цель исследования и его этапы, невозможностью следовать протоколу, а также, самое важное — невозможностью во многих случаях дать добровольное информируемое согласие (ИС) на участие в исследовании [9].

Современные положения о защите пациента — участника клинических исследований изложены в Хельсинской декларации 1964 г., носящей рекомендательный характер. В РФ в качестве регулирующего документа в настоящее время используются Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Собственно использование императива согласия на осуществление лечебных либо диагностических процедур является достижением ХХ в. и выглядит следующим образом: «каждый человек в зрелом возрасте и в здравом уме имеет право определять, что делать со своим телом» [10]. В отношении исследовательской практики первым нормативным документов выступил Берлинский кодекс [11], а близкая к современной доктрина информированного согласия была сформулирована в конце 1940-х гг. в рамках Нюрнбергского кодекса [12]. Важно отметить три базовых этических принципа исследовательской практики, сформулированные в Бельмонтском отчете [13]:

• уважение личности;
• благодеяние;
• справедливость.

Процедура ИС демонстрирует принцип уважения личности, при этом его подписание, равно как и собственно участие в РКИ пожилого человека, требует детальной оценки врачом всех факторов «за» и «против» в отношении таких принципов, как благодеяние и справедливость. Оценка дееспособности пожилого пациента перед процедурой подписания ИС является важным этапом, который может определить успешность участия в исследовании в целом. Существуют различные тесты, направленные на оценку основных компонентов дееспособности [14], включая степень понимания (прием и обработка информации), оценочные суждения (оценка информации в индивидуальном контексте), способность к рассуждению (сравнение альтернатив и осознание последствий) и способность осуществлять выбор (определение одного предпочтительного варианта и сообщение о выборе).

Собственно процесс подписания ИС может выступать в роли фактора дополнительного стресса у пациента, усиливая состояние тревожности. Ведется обсуждение возможности альтернативы письменной подписи для пожилых пациентов, таких как использование печати, отпечатка большого пальца, кивания головой и рукопожатия [15]. Такие альтернативы могут способствовать снижению уровня стресса у пожилого пациента, связанного с предоставлением письменной подписи [16], но легитимность подобных альтернатив является спорной. Значимую проблему представляют нарушения в ментальной сфере: прогрессирование деменции и снижение когнитивных функций выступают в роли фактора, ограничивающего возможности пациента для участия в исследовании. Подписание ИС опекуном является возможным вариантом, но, с этической точки зрения, достаточно спорным, так как в данном случае личное желание или нежелание пациента остается неизвестным.

Дополнительные проблемы при проведении РКИ возникают в случае участия пациентов пожилого и старческого возраста, находящихся в домах престарелых, страдающих деменцией, либо находящихся в отделении интенсивной терапии и реанимации. Способность к восприятию информации и оценочным суждениям у таких пациентов значительно снижена, что ведет к невозможности подписать ИС. В этом отношении интересны данные анализа 269 РКИ с участием пожилых пациентов в условиях отделения интенсивной терапии. Результаты показали, что в 8 из 269 РКИ в протоколе был отмечен отказ от использования ИС, в 5 — освобождение от процедуры подписания ИС, еще в 9 информация о процедуре ИС не была указана, но предполагалось его наличие [17].

Из 256 РКИ с ИС, в 70,7% согласие было письменным, в 1,2% — как письменным, так и устным, в 1,6% — только устным и в 26,5% вид согласия указан не был.

Подписание ИС пожилым пациентом не гарантирует его участия в исследовании. Как было продемонстрировано, уровень отказа пожилых лиц от участия после подписания согласия превосходит таковой в случае пациентов молодого и зрелого возраста. В работе Hempenius L, et al (2013) был отмечен отказ от участия в исследовании у 16,8% пожилых пациентов, при этом проблемы с транспортировкой пациента и планированием процедур стали причиной исключения из исследования лишь 3,7% участников [18]. В связи с этим важным этапом является разъяснительная работа врача, обязательно включающая выстраивание доверительных отношений с пациентом и направленная на снижение тревожности и негативных ожиданий пожилого человека.

Еще одной проблемой является преждевременное выбывание из исследования, что характерно для лиц пожилого и старческого возраста; согласно опубликованным данным доля таких пациентов может достигать 30% [19], что может приводить к затруднениям при финальном анализе данных.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВКЛЮЧЕНИЮ ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ В РКИ С ПОЗИЦИЙ ЭТИКИ

Возрастные изменения органов и систем, старческая астения, нарушение когнитивных функций, наличие полиморбидности и, как следствие, полипрагмазии ограничивают возможности включения пациентов пожилого и старческого возраста в РКИ. Вместе с тем указанные состояния являются широко распространенными в реальной клинической практике, в связи с чем включение подобных пациентов является крайне желательным с точки зрения получения высоко достоверных результатов, которые было бы возможно напрямую имплементировать в реальные схемы ведения пациентов пожилого и старческого возраста. Оценивая риски и проблемы включения пожилых пациентов в РКИ, можно отметить, что их невключение, введение жестких возрастных планок, декларирование полиморбидности и старческой астении в качестве критериев невключения приводят к очевидному искажению таких основополагающих этических принципов, как благодеяние и справедливость. Особенно это актуально в отношении дальнейшего получения современной качественной медицинской помощи общей популяцией лиц пожилого и старческого возраста.

Традиционный подход к планированию РКИ включает введение возрастных ограничений, считается, что пациенты старше 70–75 лет не смогут обеспечить выполнение требований протокола и имеют высокий риск преждевременного выбывания из исследования. С другой стороны, пожилые пациенты могут иметь больше свободного времени для участия в РКИ и при условии сохранения когнитивных функций могут оказаться достаточно вовлеченными в процесс предоставления данных о себе и выполнения требований, соответствующих этапам исследования [20]. Опубликованы данные, свидетельствующие о пользе устранения верхних возрастных ограничений для включения пациентов в РКИ и сокращения перечня критериев невключения в отношении повышения качества получаемых в РКИ доказательств [21].

Рассматривая возможные варианты решения проблем, связанных с включением/невключением пожилых лиц в РКИ, стоит отметить результаты опроса экспертов, участвующих в проведении исследований с участием данной категории пациентов. Согласно их коллегиальному мнению, наибольшее значение для большего набора пожилых участников имеет включение большего числа исследовательских центров, а также выделение большего времени сотрудникам с их освобождением от других обязанностей, мотивация сотрудников, выражающаяся в материально выраженной благодарности за успешное включение пациентов. Большое значение уделяется сокращению и упрощению информации об исследовании, предоставляемой пациентам (рис. 2). С учетом представленного экспертного мнения можно отметить, что проблемы являются решаемыми, причем решение лежит преимущественно в области увеличения финансирования РКИ с участием пожилых пациентов (увеличение затрат на включение дополнительных исследовательских центров, привлечение дополнительных сотрудников).

Этические вопросы участия пациентов пожилого и старческого возраста в РКИ затрагивают как самих пациентов, так и исследователей. Использование принципа «не навреди» должно быть основополагающим на всех этапах, включая скрининг, подписание ИС, собственно участие в исследовании. Имеющаяся дискриминация пожилых людей в отношении включения в РКИ может быть расценена как нарушение равных прав, вместе с тем, непонимание пациентом целей исследования и условий участия может приводить к нарушению такого этического принципа, как благодеяние, выражаемое в конечном влиянии исследования на показатели здоровья и качества жизни пожилого человека. Развитие и внедрение новых медицинских технологий направлено на предоставление качественной и безопасной помощи пациентам, этот процесс невозможен без РКИ. Невключение пожилых пациентов в РКИ является принципиально значимой ошибкой, ведущей к глобальному снижению эффективности применяемых технологий, а значит, в отношении популяции пожилых пациентов мы сталкиваемся с нарушением одновременно всех трех основных этических принципов: уважение личности, благодеяние и справедливость.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исключение пациентов из РКИ по возрастному принципу, в зависимости от степени когнитивных нарушений и полиморбидности, препятствует научному прогрессу в лечении пациентов пожилого и старческого возраста. Переосмысление существующих подходов к включению данной категории пациентов в РКИ необходимо для повышения эффективности и безопасности разрабатываемых терапевтических стратегий и улучшения исходов лечения, а также для защиты как самих участников исследования, так и исследователей.