Несмотря на все достижения современной медицины, состояние здоровья беременных женщин не улучшается, а даже ухудшается. Так, в США уровень тяжелой материнской заболеваемости и смертности за последние три десятилетия увеличился более чем в 2 раза, что, по крайней мере, частично объясняется «постарением» беременных и повышением распространенности среди них хронических заболеваний и ожирения [1]. Ожирение и возраст матери старше 35 и особенно 45 лет способствуют широкому спектру неблагоприятных исходов беременности, включая задержку роста плода, врожденные аномалии, повышенный риск выкидышей, преждевременных родов, мертворождений, кесарева сечения, преэклампсии, гестационного сахарного диабета и других осложнений [2, 3]. Этот риск еще в большей степени повышается при наличии у беременной сопутствующих заболеваний/состояний, включая гипертензивные расстройства и гестационный сахарный диабет [4]. У женщин с полиморбидностью уровень тяжелой материнской заболеваемости и смертности в родах в 3,8 раза выше, чем у женщин без хронических заболеваний [1]. В результате из примерно 210 млн. ежегодно регистрируемых в мире беременностей живорождением заканчивается лишь 140 миллионов [5].

У женщин с нелечеными в период гестации хроническими заболеваниями повышен риск развития осложнений в послеродовом периоде, включая кардиометаболические, почечные [4, 6] и психические [7]. В США сердечно-сосудистые заболевания обусловливают до 26% материнской смертности в течение первого года после родов [1]. Суицид в перинатальном периоде совершает каждая 25-я женщина в возрасте 20–35 лет [8], в первый год после родов он является причиной 20% материнских смертей [9]. Частота инфантицида при депрессивном послеродовом психозе достигает 4,5% [10].

Таким образом, значительной части беременных женщин с хроническими заболеваниями необходимо проведение фармакотерапии на протяжении всего периода гестации, включая период органогенеза, сопряженный с риском развития тератогенных эффектов. Кроме того, беременные женщины нуждаются в применении лекарственных средств (ЛС) для лечения острых, в том числе угрожающих жизни, заболеваний и акушерских патологий, а в ряде случаев — для профилактики или лечения заболеваний у плода. Однако сопоставить риск, связанный с нелеченым заболеванием, и риск, связанный с применением фармакотерапии, не всегда представляется возможным, что обусловлено недостаточной изученностью эффективности и безопасности ЛС в период гестации.

Несмотря на то, что фармакотерапию получают не менее 80–90% беременных женщин [11], сведения об эффективности и безопасности в период гестации недостаточны для более чем 90% ЛС, находящихся на рынке [12, 13]. Данные о фармакокинетике и эффективности ЛС у беременных в основном экстраполируются из экспериментов на животных или исследований с участием небеременных женщин и мужчин, которые продолжают преобладать среди участников клинических исследований. Информация о безопасности ЛС для плода лишь в 5,2% случаев основывается на результатах исследований с участием беременных женщин, а в остальных случаях получена в экспериментах на животных [13], хотя наличие видовой чувствительности к тератогенным эффектам ЛС было продемонстрировано еще в середине прошлого века при изучении талидомида. В этой связи почти все ЛС, поступающие на рынок, имеют «неопределенный» тератогенный риск, а время, необходимое для их отнесения к более точной категории риска, составляет в среднем 27 лет [14].

Подавляющее большинство ЛС официально не одобрены для использования в период гестации и применяются у беременных женщин off-label в дозе и режиме дозирования, рекомендованных для небеременных. В то же время значительные физиологические изменения в организме беременной приводят к изменениям всех фармакокинетических параметров ЛС. В связи с появлением нового органа — плаценты, утероплацентарного кровотока и плода особенно сильно меняется распределение, метаболизм и экскреция ЛС. Причем активность ферментов и переносчиков ЛС в организме матери, плода и плаценте может меняться разнонаправленно в разные сроки гестации, что может потребовать коррекции дозы в разные триместры [15], а активность некоторых из них подвержена генетическому полиморфизму [16]. В процессе биотрансформации ЛС в плаценте могут образовываться новые метаболиты, которые не обнаруживаются у небеременных, в том числе обладающие тератогенным действием эпоксиды [15].

Таким образом, соотношение польза/риск большинства ЛС у беременных женщин остается неизвестным, что требует безотлагательного решения [17].

ЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Беременных женщин практически не включают в предрегистрационные клинические исследования ЛС и в 95% случаев — в исследования IV фазы, даже когда ЛС изучаются при состояниях, часто встречающихся в период гестации [18]. В значительной степени этому способствовали две трагедии, разразившиеся в середине прошлого века — талидомидовая 1957–1961 гг., приведшая к рождению 8000–12 000 детей с фокомелией и другими пороками развития, и диэтилстильбэстроловая 1970-х гг., сопровождавшаяся развитием вагинальной аденокарциномы у женщин, внутриутробно подвергшихся воздействию этого препарата.

В 1977 г. регуляторный орган США FDA принял решение исключать женщин детородного возраста из участия в I и II фазах клинических исследований, а фармацевтические компании и исследовательское сообщество распространили это исключение на испытания III–IV фаз [14]. Начиная с 1979 г. в рекомендациях по этике проведения клинических исследований центральное место заняла концепция уязвимости [19, 20]. Хотя определения данного понятия и лица, относимые к этой категории, в научной литературе не однозначны, отнесение к данной категории подразумевает необходимость дополнительной защиты в клинических исследованиях и ограничивает участие в них уязвимых пациентов [21].

Длительное время к уязвимым относили женщин репродуктивного возраста, которых начали включать в клинические исследования лишь в середине 1990-х гг. при условии соблюдения адекватных мер предосторожности (тестирование на беременность, адекватная контрацепция), а при случайном наступлении беременности женщина выбывала из исследования. Беременных женщин рассматривали в качестве уязвимых вплоть до 2019 г., в связи с чем они вместе со своими плодами превратились с точки зрения безопасности и эффективности ЛС в орфанную группу населения [22].

При этом концептуальный анализ применимости понятия уязвимости к беременным женщинам показал, что уязвимость этой категории пациентов проявляется только тем, что в реальной медицинской практике она все чаще подвергается возрастающему риску неблагоприятного воздействия из-за недостатка научных знаний [23].

В связи с отсутствием доказательных данных ЛС применяют у беременных женщин на протяжении всей гестации в одинаковой дозе, не отличающейся от таковой у небеременных и мужчин, что может приводить к созданию как чрезмерных концентраций ЛС в крови и развитию токсических эффектов, так и их недостаточных концентраций, ведущих к неэффективности терапии [17]. Все это подвергает риску здоровье и жизнь миллионов беременных женщин и их плодов/детей и поднимает вопрос о «справедливом включении» беременных женщин в рандомизированные клинические исследования (РКИ) [21, 24].

Исключение беременных из РКИ нарушает основополагающие принципы медицинской этики, начиная с принципа Гиппократа «Не навреди». Оно также нарушает принцип уважения автономии пациента, подразумевающий самостоятельное и осознанное принятие пациентом решения о необходимых методах диагностики и лечения, и принцип справедливости, так как приводит к игнорированию специфических медицинских потребностей этой группы пациентов и тормозит доступность новейших достижений медицины для них [25]. Американский колледж акушерства и гинекологии (American College of Obstetrics and Gynecology — ACOG) предлагает переквалифицировать беременных женщин из категории «уязвимых» в категорию «сложных с научной точки зрения» пациентов, подразумевающую необходимость более частого и целенаправленного мониторинга в ходе исследования [17]. Такой подход позволяет беременным женщинам реализовать моральный выбор за себя и за свой плод [25].

БАРЬЕРЫ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С УЧАСТИЕМ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

Проведение клинических исследований с участием беременных женщин может ограничивать ряд факторов со стороны производителей ЛС, регуляторных органов и самих беременных [11]. Сдерживающими факторами для производителей ЛС являются: риск длительных судебных разбирательств в случае возникновения неблагоприятных исходов на фоне применения ЛС, даже если он не был вызван именно этим препаратом; небольшой размер рынка для конкретного ЛС в период гестации и длительность применения, во многих случаях ограниченная сроком беременности, что может не оправдывать затраты на регистрацию ЛС и связанное с нею нормативное бремя [17]. Еще одним сдерживающим фактором является off-label применение ЛС, поскольку на практике беременные женщины получают ЛС, официально не одобренные для применения в период гестации. Таким образом, фармацевтическая компания получает финансовый доход, не подвергая себя судебно-медицинскому риску.

Регуляторные органы также несут определенную ответственность за отсутствие адекватной информации об использовании ЛС во время беременности, так как не требуют проведения исследований с участием беременных при регистрации ЛС, рассматривая их в качестве уязвимых пациентов. Кроме того, для проведения таких исследований необходимы независимые источники финансирования, позволяющие регуляторным органам не зависеть от пошлин производителей на регистрацию ЛС [26].

Беременные женщины часто не хотят участвовать в исследованиях новых ЛС в связи с опасениями по поводу потенциального риска для плода, особенно в случаях, когда не видят пользы для себя (при наличии альтернативных препаратов для лечения данной патологии). Участие беременных в фармакокинетических исследованиях ограничивает их длительность — в случае изучения ЛС, предназначенного для двукратного введения в сутки, женщине нужно проводить в исследовательском центре 12 часов, а такие исследования в идеале следует проводить каждый триместр и в послеродовом периоде, что еще более сложно для кормящих женщин. Дополнительная проблема заключается в том, что клинические испытания с участием беременных женщин требуют длительного наблюдения, чтобы адекватно оценить не только исходы для плода и новорожденного, но и потенциальное влияние на здоровье и поведение детей [11].

Несмотря на вышеперечисленные барьеры, необходимость хорошо спланированных клинических исследований ЛС в период беременности осознают практические врачи, исследователи, профессиональные сообщества и регуляторные органы [25]. В 2018 г. FDA совместно с другими американскими организациями, занимающимися разработкой и контролем ЛС, представило проект руководства для производителей по научным и этическим соображениям, которые следует учитывать при включении беременных в клинические исследования [27]. Для стимулирования проведения клинических исследований у беременных рекомендуется использовать опыт внедрения РКИ в педиатрии, который привел к значительному прогрессу за последние 15–20 лет [11].

Таким образом, наступило время прервать орфанный статус беременных и их плодов и позволить матерям реализовать их моральное право на получение адекватной медицинской помощи, в том числе на рациональную фармакотерапию, адаптированную к потребностям именно данной категории пациентов.