Перечень лекарственных препаратов, разрешенных для применения у несовершеннолетних пациентов, значительно меньше по сравнению с количеством лекарственных препаратов, применяемых у взрослых. С одной стороны, это обусловлено отсутствием специфических лекарственных препаратов при целом ряде детских заболеваний [1]. С другой стороны, разработка новых лекарственных препаратов для детей с наследственной или приобретенной патологией требует их клинического исследования в различных возрастных группах с детальной и всесторонней оценкой параметров безопасности и эффективности [2]. Планирование, организация и проведение клинических исследований новых молекул у несовершеннолетних пациентов являются сложной и трудоемкой задачей. В случае отсутствия у препарата показаний к применению у детей и результатов клинических исследований в соответствующей возрастной группе, при определенных заболеваниях имеет место назначение несовершеннолетним пациентам препаратов, не зарегистрированных для данного возраста [3]. Недостаток лекарств, одобренных к применению в определенных возрастных группах у несовершеннолетних пациентов, может побуждать детских специалистов идти на риск, назначая лекарственные препараты, не имеющие показаний к применению у детей конкретного возраста по жизненным показаниям. Особая значимость такого риска возрастает у детей с патологией раннего возраста, а также при тяжелых, в том числе орфанных, редких заболеваниях. Примерная доля использования незарегистрированных лекарственных препаратов для несовершеннолетних пациентов колеблется от 45% при их назначении в стационаре до 10–20% при амбулаторном лечении [2]. Сложность проведения клинических исследований у несовершеннолетних пациентов, особенно с орфанной патологией, во многом связана с трудностью их включения в исследование, ограниченной численностью больных с конкретной патологией, в ряде случаев с необходимостью проведения регулярных внутривенных инъекций исследуемого препарата и частого взятия биообразцов крови для коагулологического исследования [4].

Участие несовершеннолетних пациентов в клинических исследованиях возможно только после тщательной экспертизы и одобрения протокола и документов клинического исследования центральным и локальными этическими комитетами, которые обеспечивают защиту интересов каждого несовершеннолетнего участника клинического исследования и гарантируют соблюдение требуемых этических и правовых норм [5].

Согласно российскому законодательству, дети могут рассматриваться в качестве потенциальных пациентов клинического исследования, только если его проведение необходимо для укрепления их здоровья либо профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте или если целью исследования является получение информации о наиболее подходящей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. При планировании такого исследования ему должно предшествовать клиническое исследование лекарственного препарата на совершеннолетних гражданах, кроме случаев, когда исследуемый лекарственный препарат показан исключительно для использования несовершеннолетними гражданами [6].

К основным трудностям при проведении клинических исследований у несовершеннолетних пациентов можно отнести необходимость установления доверительных отношений с родителями несовершенного пациента и получение от них информированного согласия, сложность набора детей в исследование, невысокую комплаентность детей и их родителей, значительную гетерогенностью популяции детей, в частности с орфанной патологией, возможность развития специфических нежелательных реакций, затруднение в выборе критериев оценки эффективности и безопасности лекарственного препарата с учетом различных вариантов дизайна клинических испытаний в педиатрии и гематологии [7].

ОСОБЕННОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ

Проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов детей допускается только с согласия в письменной форме их родителей, усыновителей. В связи с этим запрещается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов детей-с ирот и детей, оставшихся без попечения родителей [6].

До начала клинического исследования должно быть получено письменное одобрение Советом по этике при Минздраве России и локальными этическими комитетами исследовательских центров информационного листка для родителей несовершеннолетнего пациента, информационного листка несовершеннолетнего пациента (от 15 до 18 лет) с формой информированного согласия на участие в исследовании [8].

Перед началом клинического исследования один из родителей (усыновителей) несовершеннолетнего пациента должен ознакомиться с информационным листком для родителей несовершеннолетнего пациента и дать согласие на его участие в исследовании, подписав и датировав форму информированного согласия в данном информационном листке. Достаточно, чтобы письменную форму информированного согласия подписывал один из родителей. В случае возникновения конфликта согласий участвующих в клиническом исследовании субъектов — одного из родителей или ребенка — следует воздержаться от включения такого пациента в исследование.

В соответствии с российским законодательством несовершеннолетние, больные наркоманией, в возрасте старше 16 лет и иные несовершеннолетние в возрасте старше 15 лет имеют право на информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или на отказ от него, за исключением случаев оказания им медицинской помощи по экстренным показаниям, при тяжелых психических расстройствах, совершении общественно опасных деяний и других причин в соответствии с частями 2 и 9 статьи 20 Федерального закона № 323-ФЗ [9].

В связи с этим несовершеннолетний пациент в возрасте от 15 до 18 лет вместе с одним из своих родителей (усыновителей) должны дать согласие на участие в исследовании, подписав и датировав соответствующую форму информированного согласия в информационном листке несовершеннолетнего пациента от 15 до 18 лет. В этом случае один из родителей (усыновителей) несовершеннолетнего пациента от 15 до 18 лет также должен ознакомиться с информационным листком для родителей несовершеннолетнего пациента и дать согласие на его участие в исследовании, подписав и датировав форму информированного согласия.

Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не должны принуждать или использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить несовершеннолетнего пациента и его родителей (усыновителей) к участию либо продолжению участия субъекта в исследовании. Исследователь должен в полной мере проинформировать субъекта и его родителей (усыновителей) обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с письменной информацией об исследовании и положительными заключениями Совета по этике и локального этического комитета в исследовательском центре. Перед подписанием информационного листка пациента исследователь должен предоставить несовершеннолетним пациентам и его родителям (усыновителям) достаточное время и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии в нем ребенка или отказе от такого участия. Пациент и его родители (усыновители) должны получить исчерпывающие ответы на все возможные вопросы об исследовании. Исследователь, проводивший разъяснительную беседу, до начала участия в исследовании должен подписать и датировать формы информированного согласия на участие в исследовании в информационном листке для родителей несовершеннолетнего пациента и информационном листке несовершеннолетнего пациента вместе с пациентом и одним из его родителей (усыновителей), а также указать в них свой контактный телефон.

В ходе беседы должны быть разъяснены: цель и процедуры исследования; обязанности пациента; ожидаемые польза, риск или неудобства для пациента; иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны пациенту, а также их потенциальные польза и риск; лечение, доступное пациенту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании. Важным аспектом является добровольность участия пациента в исследовании, а также возможность несовершеннолетнего пациента или его родителей (усыновителей) отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без  каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод. Также несовершеннолетний пациент и его родители (усыновители) должны быть своевременно ознакомлены с новой информацией, способной повлиять на желание пациента и его родителей (усыновителей) продолжать участие в исследовании; иметь контактные данные лиц, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах пациентов в исследовании; понимать возможные обстоятельства или причины, по которым участие пациента в исследовании может быть прекращено. Несовершеннолетнему пациенту и его родителям (усыновителям) в ходе разъяснительной беседы предоставляется информация о предполагаемой длительности участия пациента в исследовании и приблизительном количестве пациентов, которое предполагается включить в исследование [10].

ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОФИЛИЕЙ

Проведение клинических исследований эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов для лечения гемофилии у детей характеризуется существенными особенностями и регламентируется определенными требованиями.

Гемофилия — генетически обусловленное геморрагическое заболевание, возникающее вследствие дефицита факторов VIII или (и) IX свертывания крови [11, 12]. Подавляющее большинство больных гемофилией — мужчины. Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 10–14 больных на 100 000 мужчин. При этом соотношение гемофилии А и гемофилии В составляет в среднем 4:1 или 1 случай на 10 000 –15 000 новорожденных мальчиков для гемофилии А и 1 случай на 50 000 для гемофилии В [13, 14].

Следует отметить, что число больных гемофилией в России на протяжении последних лет имеет тенденцию к увеличению, что, вероятно, обусловлено улучшением выявляемости заболевания, увеличением продолжительности и качества жизни пациентов, миграцией населения в районы с наличием специализированной медицинской службы. По данным Всемирной федерации гемофилии (ВФГ), в 2019 г. на территории РФ было зарегистрирован 7706 пациентов с гемофилией, из которых гемофилия А была диагностирована у 6525, гемофилия В — у 1181 человека [15].

В соответствии с международными рекомендациями клинические исследования рекомбинантных и плазматических факторов свертывания VIII (FVIII) и IX (FIX) проводятся поэтапно в различных возрастных группах. Так, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в отличие от российского законодательства рекомендует начинать клиническое исследование нового рекомбинантного или плазматического FVIII и FIX у ранее леченных пациентов (РЛП) с гемофилией взрослого возраста и детей старше 12 лет, поскольку у них будет схожая фармакокинетика [16, 17]. Получение результатов, подтверждающих эффективность (Э), безопасность (Б) и сопоставимые фармакокинетические (ФК) свойства, у 12 РЛП с гемофилией А или B старше 12 лет в течение 50 дней введения (ДВ) является основанием для начала аналогичного исследования у детей от 6 до 12 лет. Получение результатов оценки ФК свой ств, эффективности 12 РЛП от 6 до 12 лет, а также 12 РЛП от 0 до 6 лет в течение 50 ДВ является достаточным для принятия решения о переходе к клиническим исследованиям эффективности и безопасности нового препарата у ранее не леченных пациентов (РНП) от 0 лет и старше. При этом для включения показания к применению в инструкцию для нового возраста требуются результаты клинического исследования, например, нового препарата FVIII у 50 РЛП с тяжелой формой гемофилии А как старше 12 лет, так и младше 12 лет, а также не менее 50 РНП, получивших до 50 ДВ нового FVIII (рисунок).

После регистрации препарата FVIII начинается пострегистрационное исследование у 200 РЛП, из которых 60 РЛП должны быть младше 12 лет. Продолжительность лечения в пострегистрационном исследовании составляет до 100 ДВ.

ЭТАПНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ РЕКОМБИНАНТНЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ У НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИХ ПАЦИЕНТОВ

На протяжении последних 10 лет в Российской Федерации проводилась реализация государственной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013–2020 гг., цель которой заключалась в увеличении производства и обеспеченности жизненно необходимыми и важнейшими российскими лекарственными средствами, включая препараты для лечения гемофилии B [18, 19].

В процессе реализации данной государственной программы в России были налажены разработка, промышленное производство и исследования группы лекарственных препаратов на основе рекомбинантных факторов свертывания крови VII, VIII и IX для лечения всех типов гемофилии — А, В, а также ингибиторной формы гемофилии [20].

На примере программы клинических исследований российского рекомбинантного FVIII (мороктокога альфа, Октофактор), которая является гибридной, можно видеть сочетание требований международных и российских регламентирующих документов по проведению клинических исследований у детей с гемофилией А. Данная программа разрабатывалась и реализовывалась в соответствии с руководствами ЕMA по клиническим исследованиям препаратов FVIII, национальными требованиями к проведению клинических исследований лекарственных средств, биологических лекарственных средств, принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, а также правилами надлежащей клинической практики (GCP) Евразийского экономического союза [21, 22, 23].

Программа клинических исследований отечественного рекомбинантного FVIII реализовывалась поэтапно в различных возрастных группах в предрегистрационном и пострегистрационном периодах. Клиническое исследование I фазы проводилось с целью изучения фармакокинетических свой ств, безопасности и переносимости мороктокога альфа после однократного применения у 12 РЛП в возрасте 18 лет и старше с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B [24, 25]. Клиническое исследование II–III фазы проводилось с целью оценки безопасности и эффективности мороктокога альфа в многоцентровом, контролируемом, рандомизированном, открытом в параллельных группах клиническом исследовании в сравнении с препаратом Октанат у 36 РЛП старше 18 лет с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии А [26, 27]. По результатам проведенных клинических исследований в 2013 г. лекарственный препарат Октофактор (мороктоког альфа) был одобрен для медицинского применения в РФ [28]. После регистрации препарата для лечения взрослых пациентов старше 18 лет было проведено проспективное, многоцентровое клиническое исследование его эффективности и безопасности у 12 детей в возрасте от 12 до 18 лет с тяжелой формой гемофилии А (IV фаза). В результате исследования были подтверждены эффективность мороктокога альфа при профилактическом лечении и лечении по требованию, а также высокая безопасность у детей от 12 до 18 лет с гемофилией А [29, 30].

Также после регистрации препарата было проведено проспективное, многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности мороктокога альфа у больных тяжелой формой гемофилии А старше 18 лет (IV фаза), продемонстрировавшее профилактическую эффективность и безопасность препарата FVIII у 30 взрослых пациентов с тяжелой формой гемофилии А [31].

Объединенные данные, содержащие результаты клинических исследований мороктокога альфа с участием 50 РЛП с гемофилией А старше 18 лет и детей в возрасте от 12 до 18 лет стали основанием для начала открытого проспективного, несравнительного, многоцентрового, клинического исследования эффективности, безопасности и фармакокинетики мороктокога альфа у 50 детей с тяжелой формой гемофилии А (III фаза). В ходе исследования были раздельно проанализированы данные I когорты, включавшей 27 детей в возрасте от 6 до 12 лет, а также II когорты — 6 детей в возрасте от 2 до 6 лет. Набор во II когорту пациентов проводился только после завершения клинической части исследования всеми пациентами I когорты и выполнения промежуточного анализа эффективности и безопасности. Полученные результаты исследования свидетельствовали об эффективности и безопасности мороктокога альфа в обеих когортах [32, 33].

С целью сбора дополнительной информации о безопасности и эффективности мороктокога альфа в реальной клинической практике у больных гемофилией А в пострегистрационном периоде были проведены два наблюдательных исследования. В проспективном, многоцентровом, открытом, наблюдательном исследовании эффективности и безопасности мороктокога альфа у 237 больных гемофилией A среднетяжелой и тяжелой формы проводился сбор информации о результатах профилактического лечения в течение года. Спонтанные кровотечения в течение 2–3 дней после введения FVIII отсутствовали у большинства пациентов (61,7%), среднее число спонтанных кровотечений в течение 2–3 дней после введения препарата за год при профилактическом лечении составило 1,4±2,9 эпизода на одного пациента. В ходе исследования препарат показал высокий профиль безопасности [34].

Дополнительно было проведено проспективное, многоцентровое, открытое, наблюдательное исследование эффективности и безопасности мороктокога альфа у детей в возрасте от 12 до 18 лет с гемофилией А в условиях реальной клинической практики. В ходе исследования проводился сбор данных о результатах обследования и лечения 24 РЛП с гемофилией А, подтвердивший его эффективность при профилактическом лечении и безопасность в исследуемой группе несовершеннолетних пациентов [35].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Активное применение современных технологий в разработке новых лекарственных препаратов для детской популяции способствует расширению терапевтических возможностей различных заболеваний детскими специалистами, а также требует планирования и проведения необходимых клинических исследований.

Проведение клинических исследований новых лекарственных препаратов у детей с орфанными заболеваниями, включая гемофилию, остается сложной задачей в связи с трудностями их включения, ограниченным числом орфанных пациентов, сложностью дизайна исследования с поэтапным набором в разных возрастных группах, необходимостью фармакокинетического исследования, требующего хорошего венозного доступа для частых заборов крови и внутривенных инъекций.

При разработке программы клинических исследований орфанного препарата необходимо учитывать этические аспекты участия несовершеннолетних пациентов с учетом действующего международного и российского законодательства. Также необходимо должным образом оценивать роль родителей несовершеннолетнего пациента в даче информированного согласия, в связи с чем требуется подробное их информирование, разрешение всех вопросов и установление доверительных отношений перед началом участия несовершеннолетнего пациента в клиническом исследовании.

Накопленные результаты клинических и наблюдательных исследований у РЛП детского возраста с гемофилией А в различных возрастных группах позволят расширить число препаратов для лечения орфанных заболеваний в детском возрасте, сделают лечение гемофилии А более доступным для несовершеннолетних пациентов и определят оптимальные условия применения мороктокога альфа в разных возрастных группах.