ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учёту и анализу обращения средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения наделено полномочиями в рамках исполнения государственного задания проводить испытания качества лекарственных средств на соответствие требованиям фармакопейных статей, входящих в действующую редакцию национальной Фармакопеи и фармакопеи Евразийского экономического союза. До марта 2021 г. 12 оснащенных лабораторных комплексов, располагающихся в городах Москва, Красноярск, Ростов-на-Дону, Казань, Тамбов, Гудермес, Курск, Ставрополь, Симферополь, Хабаровск, СанктПетербург и Екатеринбург входили в состав бюджетного учреждения, однако в марте 2021 г. была открыта новая, тринадцатая, лаборатория в г. Ярославль (рис. 1).

Вновь открывшаяся лаборатория, являясь совместным инвестиционным проектом Росздравнадзора и Ярославской области, стала самой крупной в структуре учреждения. Общая площадь здания и прилегающих построек составила более 7000 кв. метров. Структура комплекса включает в себя аналитическую и микробиологическую лаборатории, лабораторию контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов, фармакологическую лабораторию и центр масс-спектрометрического анализа. Позднее в расположение Ярославского филиала была релоцирована из Казани группа Раман-спектроскопии и перспективных разработок, занимающаяся разработкой экспрессметодов анализа лекарственных средств и в том числе методов контроля медицинских газов. Общая штатная численность лаборатории составляет 77 человек и представлена в основном специалистами с фармацевтическим, химическим, биологическим и высшим ветеринарным образованиями (рис. 2). Средний возраст специалистов составляет 37 лет.

География сотрудников лаборатории представлена как молодыми специалистами из Ярославской области, так и иногородними специалистами.

Центр оснащен самым современным аналитическим оборудованием и инженерными системами, что позволяет не только решать актуальные задачи, но и с уверенностью смотреть в будущее.

1. БАЗОВАЯ КАФЕДРА «ИННОВАЦИОННОЙ ФАРМАЦИИ»

Одновременно с запуском лаборатории между ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора и Ярославским государственным медицинским университетом было подписано соглашение, в рамках которого на базе филиала начала функционировать базовая кафедра «инновационной фармации». Важнейшими направлениями работы кафедры стали задачи профессионального ориентирования студентов и повышение квалификации как сотрудников лаборатории, так и специалистов, желающих получить новые знания через участие в профессиональных программах повышения квалификации. По состоянию на октябрь 2022 г. на базовой кафедре разработаны и утверждены две обучающие программы: «Идентификация фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств с применением неразрушающих спектральных методов экспресс-анализа — Ближняя ИК и Раман-спектроскопия. Входной контроль на производстве» и «Высокоэффективная жидкостная хроматография: основы метода, техника выполнения измерений, практикум». Разработана и утверждена еще одна программа — «Организация и проведение доклинических исследований в соответствии с национальными и международными Правилами GLP». По утвержденным программам уже прошли первые теоретические и практические занятия, по результатам которых было принято решение о размещении теоретической части занятий на цифровой образовательной платформе ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора.

В рамках помощи в профессиональном ориентировании студентов осуществляется подготовка к защите дипломных работ студентами Ярославского государственного медицинского университета и проводятся регулярные экскурсии и производственная практика, в процессе которых студентов знакомят с деятельностью Росздравнадзора в области осуществления государственного контроля качества лекарственных средств.

Базовая кафедра «Инновационной фармации» стала прочным фундаментом для формирования центра компетенций на базе филиала, который дал тот необходимый импульс, направленный на системное развитие профессиональной репутации вновь запущенного лабораторного комплекса.

2. ЦЕНТР МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Масс-спектрометрия вследствие высокой стоимости оборудования, расходных материалов, реактивов, а также крайне высокими требованиями к компетентности персонала не получила широкое распространения в рамках рядовых процедур испытания качества лекарственных препаратов. В большинстве фармакопейных статей для определения родственных примесей используются такие ВЭЖХдетекторы, как спектрофотометрический в УФ-Вид диапазоне, флуориметрический, рефрактометрический и в ряде случаев более редкие — испарительный детектор по светорассеянию, кондуктометрический и амперометрический. Однако в случае, когда требуется крайне высокая чувствительность и высокая селективность метода детектирования равных масс-спектрометрии в сочетании с ВЭЖХ или ГХ системами найти сложно. Последнее было наглядно продемонстрировано в решении проблемы обнаружения генотоксичных примесей нитрозаминов в препаратах группы сартанов, ранитидина и метформина.

Центр оснащен различными типами масс-спектрометрических систем, такими как ВЭЖХ– МС/МС Q-ToF высокого разрешения, успешно позволяющей решать сложные задачи характеризации белковых молекул, включая измерение спектров интактных белков (рис. 3) и пептидное картирование, ультрачувствительной трёхквадрупольной системой ВЭЖХ–МС/МС, задействованной в количественном анализе, ГХ–МС системой, предназначенной для определения пестицидов в лекарственном растительном сырье, масс-спектрометром с индуктивно-связанной плазмой, для определения элементных примесей в фармацевтических субстанциях и вспомогательных веществах.

На текущий момент центр является единственным обособленным подразделением такого рода в испытательных лабораториях, проводящих контроль качества лекарственных средств. За период в полтора года центром разработано и валидировано более 25 методик, включая методики, вошедшие в общие фармакопейные статьи Государственной фармакопеи Российской Федерации.

Сотрудники центра имеют высокую квалификацию в данной области знаний и активно принимают участие в научно-практических конференциях, как Российских, так и международных.

3. ГРУППА РАМАН-СПЕКТРОСКОПИИ И ПЕРСПЕКТИВНЫХ РАЗРАБОТОК

Основное направление деятельности группы — разработка новых методов контроля качества лекарственных средств, включая неразрушающие экспресс-методы и методы контроля медицинских газов. В рамках последних группа работает над применением спектроскопии комбинационного рассеяния света (Раман спектрометрия), которая позволяет проводить проверку подлинности жидких лекарственных средств, порошков и фармацевтических субстанций, а также для некоторых препаратов позволяет провести количественную оценку относительно оригинального образца.

В перечень научных интересов группы входят не только инструментальное оформление метода, но и разработка новых математических алгоритмов обработки и анализа спектральных данных, а также программного обеспечения, способного эффективно работать с новыми алгоритмами [2, 3]. Способы создания эталонных спектральных моделей, применяемые ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора, являются уникальной разработкой и запатентованы в Российской Федерации.

Программное обеспечение, созданное специалистами группы, основано на применении облачных технологий, позволяющих объединять несколько лабораторий в одну сеть.

Результатом многолетней работы группы в данном направлении стал программно-аппаратный комплекс МиниРам 532 (рис. 4), активно применяемый Росздравнадзором в передвижных лабораториях для целей контроля качества лекарственных препаратов [4–6].

Другим направлением деятельности группы является разработка методов анализа медицинских газов, в частности кислорода медицинского. Была разработана методика контроля качества кислорода медицинского методом газовой хроматографии с применением портативного газохроматографического комплекса «ПИА» (рис. 5). Комплекс был разработан совместно с российской компанией, базирующейся в Самарском национально-исследовательском университете им. С. П. Королева. Методика метрологически аттестована в УНИИМ.

Разработанный метод позволяет за несколько минут провести анализ кислорода практически по всем основным показателям (оценить содержание кислорода, проверить наличие примесей угарного и углекислого газов). Метод был внесен в Фармакопею РФ в 2020 году, что позволило сократить время анализа одной серии кислорода с одного дня до максимум одного часа, включая все подготовительные работы, связанные с отбором пробы, что особенно важно в период пандемий, когда потребление и производство кислорода увеличивается в несколько сотен раз. Более того, методику возможно применять в передвижной лаборатории благодаря компактности оборудования, что решает проблему транспортировки опасных грузов, к которым относятся баллоны с кислородом, до лаборатории и их хранения. Все филиалы ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора оснащены данным оборудованием, а специалисты прошли необходимое обучение.

4. УЧАСТИЕ В МЕЖДУНАРОДНЫХ ЭКСПЕРТНЫХ КОМИТЕТАХ

Международная деятельность является неотъемлемой частью формирования высокого уровня компетентности в вопросах контроля качества лекарственных средств вследствие гармонизации принципов и подходов на уровне национальных и наднациональных фармакопейных комитетов.

Специалисты испытательной лаборатории Ярославского филиала ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора являются активными участниками экспертных рабочих групп в Европейской (EDQM) — группы 10А, 9, 9G и Американской фармакопее, а также представляют интересы Российской Федерации в международном совете по гармонизации ICH.

В течение продолжительного сотрудничества с Европейским директоратом по качеству лекарственных средств были проведены разработки, валидации и верификации нескольких аналитических методик, вошедших в действующую редакцию фармакопеи Европейского союза.

5. АТТЕСТАЦИЯ КЛЕТОЧНЫХ БАНКОВ ПРОДУЦЕНТОВ

Ярославский филиал стал третьим филиалом в составе ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора, в структуре которого есть лаборатория контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов. Данное подразделение предназначено для осуществления испытаний качества таких лекарственных препаратов как вакцины, сыворотки, токсины, анатоксины, моноклональные антитела и др. Однако в связи с актуальными вызовами времени специалисты оперативно освоили новое для себя направление — комплексную аттестацию клеточных банков продуцентов.

Определение требований к системе оценки качества клеточных культур в рамках процесса производства иммунобиологических лекарственных препаратов определяется необходимостью обеспечения безопасности субстратов [7]. Методы испытания клеточных культур определены в ГФ РФ XIV (ОФС.1.7.2.0011.15 Требования к клеточным культурам-субстратам производства иммунобиологических лекарственных препаратов, ОФС.1.7.2.0006.15 Испытание вирусных вакцин на присутствие посторонних агентов) и Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».

Большинство необходимых методов уже было представлено в лаборатории, однако ряд специфических методик к началу функционирования лаборатории отсутствовал, что требовало оперативного их внедрения. Такими методами стали генетическое секвенирование и кариотипирование.

На текущий момент возможности лаборатории позволяют проводить аттестацию как главного, так и рабочих клеточных банков, что до последнего времени было возможно провести только в зарубежных лабораториях.

Сотрудниками лаборатории разрабатываются новые подходы и методы, которые впоследствии лягут в основу диссертаций, планируемых к защите на базовой кафедре инновационной фармации.

6. НАУЧНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

Базовая кафедра «инновационной» фармации стала тем необходимым элементом структуры лабораторного комплекса, который позволил скорректировать векторы развития как самой лаборатории, так и самих специалистов через участие в научных разработках и реализации возможности защиты кандидатских и докторских диссертаций.

На данный момент на кафедре активно ведутся научные разработки в области биоаналитических исследований, связанные с разработкой новых методов количественного анализа лекарственных препаратов в крови пациентов с применением поверхностно-усиленной спектроскопии комбинационного рассеяния света, а также в области фармацевтической химии — разработка экспрессметодов скрининга качества лекарственных препаратов и медицинских газов. Утверждены 4 темы диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Достижения в области новых разработок активно публикуются как в Российских, так и зарубежных научных журналах.

7. ВЫВОД

Таким образом создание центров компетенций по ряду направлений, связанных с контролем качества лекарственных средств, позволяют перейти от простой модели формального воспроизведения методик, содержащихся в фармакопейных статьях к более сложной, включающей в себя комплекс мероприятий, направленных на создание высокой профессиональной репутации лаборатории. Последнее подтверждается в значительной степени возросшим объёмом консультационноинформационных услуг, оказываемых филиалом в области разработки и валидации новых методов — 5074 часа в 2022 году в сравнении с 1086 часов в 2021 году.

Важнейшим элементов выбранной стратегии развития филиала как центра компетенций является базовая кафедра инновационной фармации, ставшая своеобразным мостом от академической среды к практическому применению знаний, накапливаемых в ходе решения научно-исследовательских задач с одной стороны и помощью в профессиональном ориентирование студентов с другой.

Дальнейшие планы развития лаборатории включают в себя внедрение еще большего числа уникальных направлений, связанных с испытанием качества лекарственных средств, аттестацию стандартных образцов и работу с радиофармацевтическими препаратами.