Регламентация клинических исследований (КИ) в Российской Федерации имеет менее чем вековую историю и базируется на международных наработках. Этические рекомендации к КИ были заложены Нюрнбергским кодексом (1947) [1] и Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964) [2]. Каждая страна имела свои уникальные правила этого процесса и для того, чтобы зарегистрировать лекарственное средство (ЛС) иностранного производителя требовались полноценные испытания на территории данной страны. Унификация требований в области КИ была положена в 1996 г. с выходом первых гармонизированных правил Качественной клинической практики (ICH GCP), в которых были изложены договоренности стран Европы, США и Японии по согласованию законодательств в области КИ, устранению препятствий для регистрации ЛС в разных странах, что привело к удешевлению продукта для потребителя за счет взаимного признания результатов КИ [3].

После принятия общих правил процесс гармонизации законодательств разных стран сопровождался появлением документов Межпарламентской ассамблеи Конфедерации независимых государств (Восточная Европа и Центральная Азия); ЮНЕСКО; ВОЗ [4–6].

Россия активно включилась в общемировой процесс. В нашей стране законодательная база в области КИ и регистрации ЛС полностью сложилась к концу прошлого века [7]. Ради справедливости необходимо заметить, что до принятия ICH GCP в СССР существовала система фармаконадзора, которая функционировала с 1969 по 1991 г. и регламентировала в том числе и область клинических исследований, пожалуй, даже более строго, чем международный стандарт [8]. Значимой вехой становления этико-правового сопровождения биомедицинских исследований (БМИ) явилось создание системы этической экспертизы с участием этических комитетов (ЭК), чья легитимность была зафиксирована в 1993 г. в ФЗ № 5487-1 «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан». Первые ЭК на уровне больниц и научных центров (локальные этические комитеты —  ЛЭК) были созданы в середине 90-х годов, а в 1998 г. начал функционировать Комитет по этике при Федеральном органе контроля качества ЛС при Министерстве здравоохранения Российской Федерации. Центральный ЭК фактически являлся частью контрольно-разрешительной системы Минздрава России, поскольку для получения разрешения Минздрава на проведение клинического исследования необходимо было положительное заключение этого Комитета. Позже данная функция перешла к Росздравнадзору, и при этом органе в 2004 г. был создан комитет, выдающий заключение об этичности планируемого многоцентрового исследования, с 2010 г., согласно закону «Об обращении лекарственных средств», разрешение на весь оборот лекарств в стране вновь закреплен за Министерством здравоохранения РФ. Таким образом появилась вертикаль: федеральный ЭК —  локальные ЭКи. Для локальных ЭК наша страна приняла европейскую модель, при которой они имеют общественный характер и обладают рекомендательными полномочиями [9].

Следующим шагом в развитии системы этических комитетов стало принятие законодательных актов, закрепивших на государственном уровне основные принципы КИ, стандарты планирования и проведения БМИ, оформления и представления их результатов, что гарантирует защиту прав, безопасности, благополучия субъектов исследования и обеспечивают качество БМИ. Сегодня эти этические структуры есть во всех крупных исследовательских центрах, где проводятся БМИ разного уровня (многоцентровые и локальные, инициированные зарубежными и отечественными спонсорами, инициативные исследования), они обеспечивают соблюдение правил GCP. В основе деятельности ЭК лежат три принципа:

• уважение к личности и правам пациента;
• преобладание пользы над риском и минимизация риска;
• правильный отбор пациентов для участия в исследовании.

Первое и наиболее важное право человека, участвующего в научном исследовании, —  добровольное информированное согласие закреплено статьей 21 Конституции РФ, все принципы находят отражение в актуальных Федеральных законах —  ФЗ № 323-Ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (2011), № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (2010) и др. [10].

История появления ЭК в Республике Татарстан —  субъекте Российской Федерации —  такова: в 1998 г. республика приняла свой собственный закон «Об охране здоровья граждан», где в статье 14 говорилось о возможности создания комитета (комиссии) по вопросам этики в системе здравоохранения, что дало основание для разработки пакета документов, связанных с созданием ЭК, и в 1998 г. по приказу ректора Казанского ГМУ появился первый в РТ ЭК, которому в 2003 г. был придан статус республиканского. Этот комитет ставил перед собой цели не только этической экспертизы БМИ, проводимых на его базах, но и защиту прав пациентов в системе практического здравоохранения, в условиях обязательного медицинского страхования и наличия рынка частных медицинских услуг (по сути объединял задачи и функции исследовательского и больничного комитета по опыту зарубежных стран), а также преследовал задачу объединения этических структур в республике, подготовки кадров по стандартам GCP, принятым нашей страной. В 2006–2008 гг. наш ЭК успешно прошел процедуру аккредитации Всемирной организацией здравоохранения с трехэтапной Программой «Признание» (Inspection WHO and program the recognition for the ethics committee), включавшей в себя как образовательный компонент силами экспертов ВОЗ, так и аудит внутренней документации (стандартные операционные процедуры), инспекцию работы ЭК и его сертификацию. Следует подчеркнуть, что мы стали первым в РФ этическим комитетом, получившим подобное признание. Позже, когда Россия ворвалась на рынок международных КИ, с ростом числа БМИ на базах Казанского ГМУ, произошло разделение комитетов по функциям на республиканский и вновь созданный локальный (2009 г.) [9].

Мы с гордостью можем отметить, что Казанский ГМУ входил в двадцатку наиболее задействованных в международных многоцентровых клинических исследованиях (ММКИ) исследовательских центров на территории России (четвертый в 2015 г., третий в 2016 и 2017 гг., пятый в 2018 г. и 18-й по итогам 2019 г.). Даже в ковидном 2020 г. наша республика демонстрировала рост числа исследований новых ММКИ (101 в 2020 г. против 71 в 2019 г., прирост 42%), проводимых на ее территории, а ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» (г. Казань) занимал 11-е место в ТОП-20 медицинских организаций по активности участия в ММКИ, разрешенных в 2020 г. В последние годы в связи со сложной геополитической обстановкой в РФ многоцентровые клинические исследования зарубежных спонсоров практически не проводятся, рынок БМИ переориентирован на локальные исследования — п реимущественно исследования биоэквивалентности дженериков и биоаналогов, что является выполнением государственной программы импортозамещения, озвученной президентом страны. Актуальность инициативных исследований многократно возросла, в связи с чем деятельность ЛЭК Казанского ГМУ в значительной степени переориентирована на них [11].

За 15 лет работы нашего ЭК число инициативных исследовательских проектов существенно не изменилось и составляет в среднем 60–75 проектов в год. Существенный провал имел место лишь в ковидном 2020 г., что было связано с ограничениями в контактах между исследователями и пациентами. Большая часть инициативных исследований вуза традиционно осуществляется молодыми исследователями во время обучения по программам аспирантуры, которая предусматривает овладение соискателями навыков исследовательской деятельности. В рамках подготовки к экзамену по истории и философии науки, где обсуждают вопросы биоэтики, в нашем вузе обучающимся преподаются вопросы исследовательской этики —  этики работы с экспериментальным животным (преимущественно для аспирантов теоретических кафедр) или с человеком-участником клинического исследования (для аспирантов клинических кафедр). Молодых ученых учат выбирать дизайн исследования, рассчитывать число участников эксперимента с тем, чтобы полученные результаты были репрезентативны и соответствовали требованиям доказательной медицины, выбирать методы и стратегии сбора данных, составлять протокол, оформлять информационные листки пациента и листы информированного согласия для участников исследования, подбирать методики статистического анализа соответственно поставленным задачам и особенностям научного материала, обеспечивать качество проведения исследования, определять ключевые процедуры, работать в команде, управлять полученными данными, готовить отчеты и публикации, правильно оформлять документацию на всех этапах и др. Частью обучения является написание протокола своего исследования с обсуждением и защитой его в группе коллег. Мы имеем опыт взаимодействия с исследователями в рамках дополнительного профессионального образования по программам GCP (Качественной клинической практики) и Надлежащей практики биомедицинских исследований (GOOD HEALTH RESEARCH PRACTICE (GHRP), организованного ВОЗ, Региональным учебным центром по научным исследованиям в здравоохранении (РУЦ НИЗ, Астана, Казахстан) и Казанским ГМУ (Россия). Лучшее из имеющихся практик мы предлагаем молодым ученым [11].

После утверждения темы диссертационного исследования и прохождения обучения аспиранты приносят проекты своих исследовательских работ в ЛЭК, который рассматривает пакет документов на планируемое исследование и одобряет или мотивированно отклоняет его. Результаты внутреннего контроля качества образовательного процесса показали 89% удовлетворенность обучающихся по данному вопросу.

К сожалению, в отличие от коммерческих исследовательских проектов, которые пишутся и выверяются профессионалами, в инициативных исследованиях зачастую обнаруживаются те или иные несоответствия этико-правовым стандартам этой сферы деятельности. В 2023 г. мы проанализировали 284 инициативные работы диссертантов клинических кафедр Казанского ГМУ, выявили ошибки и недочеты в документах и установили следующее: каждое пятое исследование, а точнее 21,1% из представленных в ЛЭК пакетов документов клинических исследований, запланированных в университете в качестве диссертационных, не соответствует требованиям, принятым в нашей стране. Около 1,5% работ предъявляется в ЭК после завершения выполнения исследования, когда никакие изменения его дизайна уже невозможны. Среди рассмотренных в указанный период времени работ ЛЭК отклонил одну работу на этом основании.

По мнению экспертов, при проведении этической экспертизы инициативных проектов встречались однотипные ошибки. Наиболее частые замечания экспертов ЭК были связаны с тем, что в представленном протоколе не обосновывается или в недостаточной мере обосновывается выборка пациентов, небрежно формируются группы сравнения (по анализируемым параметрам —  возрасту, полу, социальному положению и др.), что снижает ценность работы и существенно сказывается на ее выводах. Часто исследователи расписывают свою работу как интервенционные испытания, а реально работают с документацией лечебного учреждения ретроспективно и/или их исследование является чисто наблюдательным/неинтервенционным. И наоборот —  велико желание молодого ученого взяться за испытание известного лекарственного средства не по зарегистрированному показанию, в дозе или в режиме, отличающемся от прописанного в листке-вкладыше. Хотя подобное исследование может представлять опасность для его участников, в таких инициативных проектах, как правило, не предусматривается страхование субъектов КИ и строгий обоснованный контроль за состоянием здоровья. По сути, это КИ II фазы, и к нему предъявляются строгие требования GCP. [12]

Часто встречаются ошибки в оформлении информированного согласия пациента на участие в исследовании. Молодой ученый не разделяет стандарт медицинской помощи, оказываемый в медицинской организации (МО), и свое исследование (КИ), полагая, что если ему для анализа нужны стандартные гематологические или биохимические показатели состояния здоровья наблюдаемого больного, то это все его исследовательская работа. Вместе с тем, при госпитализации в МО (стационар) или при амбулаторном его посещении (поликлиника) пациент подписывал информированное согласие на оказание стандартной медицинской помощи, и повторное согласие не нужно. Около 6% молодых исследователей полагают, что если забор крови для их проекта совместить с забором биоматериалов (например, крови) больного по стандартному протоколу лечения, то согласия участника на забор дополнительного образца не требуется. Стандарт лечения больного в медицинском учреждении и участие в научном исследовании —  разные вещи. Каждый участник клинического исследования должен четко осознавать, что ему предлагаются процедуры, не входящие в стандарт медицинской помощи, и что он соглашается на них по доброй воле, без принуждения, понимая ценность этого исследования для себя и развития науки. Соответственно информационный листок участника КИ должен содержать в доступной форме всю информацию о задуманной работе и четко прописывать каждый шаг исследования, а информированное согласие должно содержать только ту информацию, которая относится к данному инициативному исследованию, а не ко всем процедурам, которые ожидают пациента/больного на данном этапе получения им медицинской помощи.

В ряде работ исследователь решает переступить порог своей компетентности и будучи, например, акушеромгинекологом решает исследовать когнитивные функции пациента, в результате выносит суждение о наличии заболевания и даже предлагает его коррекцию [12], что в корне неправильно и недопустимо.

Особо хочется заметить, что с каждым годом все больше замечаний появляется не по существу работы, а по ее оформлению —  небрежность при написании документов, когда на соседних страницах одного документа или в разных документах одного пакета указано разное число ожидаемых участников, не совпадают критерии включения и исключения пациентов из исследования, в протоколе и информационном листке пациента поразному прописаны манипуляции с биоматериалом и др. Мы сталкиваемся и с тем, что аспиранты формально относятся к получению одобрения ЛЭК: копируют чужие документы без понимания сути, что вызывает замечания экспертов и требование доработки документации. Но это уже не вопрос знаний принципов, правил и стандартов, а вопрос отношения к выполняемой работе [12].

Таким образом, локальный этический комитет видит свою миссию в повышении качества проводимых на территории его курации исследовательских работ в просвещении молодежи (образовательный компонент) и в защите прав пациентов (тщательная экспертиза представленных проектов). Первое осуществляется путем повышения качества преподавания вопросов биоэтики и медицинского права на додипломном этапе, вопросов исследовательской этики на этапе аспирантуры, вовлечения студентов-кружковцев в процесс участия в олимпиадах, грантовых мероприятиях по вопросам медицинской этики и биомедицинских исследований. Второе —  повышение квалификации экспертов этических комитетов как путем внутреннего обучения на материалах клинических баз, так и внешнего обучения на циклах Gx P. В последний год крайне полезным стало проведение Школы этики научных исследований —  инициативного некоммерческого образовательного проекта для молодых российских исследователей и членов этических комитетов, направленного на формирование высокого уровня исследовательской культуры, необходимого для достижения национальных целей и научно-технического развития РФ, инициированного ректором ФГБОУ ВО

«Ярославский государственный медицинский университет» А. Л. Хохловым и председателем межвузовского комитета по этике, председателем Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований Е. А. Вольской на базе ФГБНУ «Национальный НИИ общественного здоровья им. Н. А. Семашко». Проект не завершен —  он будет продолжаться и в следующем учебном году. В нем принимают участие ведущие специалисты в области клинических исследований, и записанные ими лекции являются бесценным материалом для молодого поколения.