Обеспечение химической чистоты фармацевтических субстанций и готовых лекарственных средств является краеугольным камнем современной медицины. Присутствие даже следовых количеств высокотоксичных примесей может нивелировать терапевтический эффект и привести к тяжелым последствиям для здоровья пациентов. Этиленгликоль (ЭГ) и диэтиленгликоль (ДЭГ) — яркие примеры таких опасных контаминантов, попадающих в лекарственные препараты, в первую очередь в жидкие пероральные формы (сиропы, суспензии), через недоброкачественные или фальсифицированные вспомогательные вещества, такие как глицерол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и сорбитол [1, 2]. (Более подробная характеристика рисков по каждому веществу представлена в Приложении 1.)

Токсикологическая опасность ЭГ и ДЭГ обусловлена их метаболизмом в организме человека. Печеночным ферментом алкогольдегидрогеназой они окисляются в гликолевый и глиоксилевый кислоты (для ЭГ) и 2-гидроксиэтоксиуксусную кислоту (для ДЭГ). Эти метаболиты вызывают тяжелейший метаболический ацидоз, кристаллурию и прямое нефротоксическое действие, приводящее к острой тубулярной некротизации и, как следствие, к острой почечной недостаточности с высоким уровнем летальности, особенно среди детей [3, 4].

Актуальность данной проблемы подтверждается не теоретическими предпосылками, а эмпирически подтвержденными случаями с катастрофическими медико-социальными последствиями.

История фармации знает множество инцидентов массовых отравлений:

• США, 1937 г.: 107 человек погибли от приема «эликсира сульфаниламида», где ДЭГ использовался в качестве растворителя. Данная трагедия послужила толчком к принятию в США Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, ужесточившего требования к доклиническим исследованиям безопасности [5];
• Гаити, 1995–1996 гг.: более 80 детей умерли от острой почечной недостаточности, вызванной приемом сиропа парацетамола, изготовленного на основе контаминированного ДЭГ глицерина [6];
• Панама, 2006 г.: массовое отравление противокашлевыми сиропами, приведшее к многочисленным жертвам. Расследование выявило использование дешевого технического глицерина, содержащего ДЭГ, при производстве лекарств [7].

Наиболее масштабная за последние десятилетия вспышка произошла в 2022–2023 гг., когда в Гамбии, Индонезии, Узбекистане и других странах было зафиксировано более 300 случаев смерти детей от острой почечной недостаточности, напрямую связанной с приемом контаминированных сиропов от кашля и жаропонижающих средств [8–10]. Также совсем недавно в октябре 2025 г. в Индии произошла волна отравлений среди детей, связанных с употреблением сиропов от кашля, содержащих токсичные примеси, такие как диэтиленгликоль и этиленгликоль. Данные события вызвали экстренную реакцию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выпустившей серию глобальных медицинских оповещений, и регуляторных органов по всему миру [11, 12]. Это подчеркивает, что проблема носит не локальный, а системный глобальный характер и требует столь же системного ответа, включающего ужесточение регуляторного контроля и разработку новых аналитических решений.

Цель данного обзора — систематизировать информацию о классических и современных методах анализа ЭГ и ДЭГ, а также обосновать критическую необходимость внедрения в практику скрининговых методов, способных предотвратить подобные катастрофы в будущем.

1. КЛАССИЧЕСКИЕ И РЕФЕРЕНСНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

Для надежного количественного определения ЭГ и ДЭГ в фармацевтических субстанциях и готовой продукции мировое научное и регуляторное сообщество использует хроматографические методы, обеспечивающие необходимые селективность, точность и чувствительность [13].

1.1. Газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектором (ГХ-ПИД)

Метод ГХ-ПИД является основным, регламентированным в фармакопейных статьях USP, Ph. Eur. и ГФ РФ для тестирования глицерина, пропиленгликоля и других сопутствующих веществ на содержание ЭГ и ДЭГ [14–16].

Принцип метода заключается во введении пробы в хроматографическую колонку, предварительно подвергнутой дериватизации (например, силанированию) для повышения летучести и улучшения хроматографических характеристик. Компоненты смеси разделяются за счет различий в коэффициентах распределения между подвижной фазой (газ-носитель) и неподвижной фазой внутри колонки. Детектирование осуществляется с помощью пламенно-ионизационного детектора, где органические соединения ионизируются в пламени водорода, что обеспечивает высокую чувствительность метода.

Современные методики ГХ-ПИД обеспечивают предел количественного определения (LOQ) на уровне 0,01%, что в десять раз ниже допустимого порогового значения содержания ЭГ и ДЭГ, установленного нормативными документами (0,1%). Метод демонстрирует высокую воспроизводимость и линейность в широком диапазоне концентраций, что делает его пригодным для количественного анализа в различных матрицах [17].

К числу преимуществ метода относятся высокая селективность, надежность, точность количественного анализа, а также широкое признание со стороны регулирующих органов. Вместе с тем, метод имеет и определенные ограничения: он требует использования дорогостоящего оборудования и квалифицированного персонала, а также длительной пробоподготовки, включающей стадию дериватизации. Кроме того, стационарный характер оборудования затрудняет применение метода в полевых условиях или на удаленных производственных площадках.

1.2. Газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС)

Метод газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС) по праву считается «золотым стандартом» для подтверждения подлинности токсичных примесей и решения аналитических задач высокой сложности.

Принцип работы метода заключается в том, что после хроматографического разделения компоненты поступают в масс-спектрометр, где они ионизируются, фрагментируются и детектируются по соотношению масса/заряд. Получаемый масс-спектр представляет собой уникальный «отпечаток» молекулы, позволяющий с высокой точностью идентифицировать соединения даже в сложных смесях.

Метод широко применяется для однозначного подтверждения наличия этиленгликоля и диэтиленгликоля в пробах при возникновении сомнений в результатах ГХ-ПИД, а также для анализа матриц с высокой степенью сложности, где пики примесей могут перекрываться с пиками других компонентов [18].

Среди основных преимуществ метода — исключительная селективность и чувствительность, а также возможность проведения как нецелевого анализа в режиме полного сканирования, так и целенаправленного мониторинга ионов для максимальной чувствительности к целевым соединениям.

Тем не менее, метод имеет серьезные ограничения: оборудование отличается крайне высокой стоимостью приобретения и эксплуатации, а работа с ним требует оператора с высоким уровнем квалификации и опыта.

2. НЕОБХОДИМОСТЬ СКРИНИНГОВЫХ РЕШЕНИЙ И ИНИЦИАТИВА ВОЗ

Несмотря на высокую аналитическую точность, классические и референсные лабораторные методы имеют два существенных ограничения: высокая стоимость и ограниченная оперативность. Стоимость оборудования для газовой хроматографии с масс-детектированием (ГХ-МС) может достигать нескольких сотен тысяч долларов США, а выполнение одного анализа занимает несколько часов. Это делает повсеместный контроль каждой партии сырья и готовой продукции экономически и логистически несопоставимым с реальными возможностями, особенно в условиях производств, расположенных в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД). При этом именно в этих регионах риск использования некачественного или фальсифицированного сырья наиболее высок, что было наглядно подтверждено трагическими инцидентами 2022–2023 гг.

Осознавая эту проблему, ВОЗ инициировала разработку Целевого профиля продукции (Target Product Profile — TPP) для скрининговых устройств, предназначенных для выявления ДЭГ и ЭГ в лекарственных средствах и вспомогательных веществах [19].

Разрабатываемый нормативный документ, находящийся на стадии публичного обсуждения, устанавливает минимальные и предпочтительные технические характеристики для двух категорий аналитических устройств, ориентированных на различные уровни цепочки поставок.

Первая категория предназначена для применения на верхнем уровне цепочки — национальными регуляторными органами, санитарными и таможенными службами. Для таких устройств приоритетными являются высокая аналитическая точность, возможность количественного определения содержания примесей, а также интеграция с программным обеспечением для документирования и отчетности.

Вторая категория ориентирована на использование на нижнем уровне цепочки — непосредственно на производственных площадках, в аптечных учреждениях и медицинских организациях. Основными требованиями к таким устройствам являются портативность, простота эксплуатации (включая получение бинарного результата по типу «обнаружено/не обнаружено»), низкая стоимость проведения анализа, автономная работа без подключения к электросети и отсутствие необходимости в использовании расходных материалов.

Ключевые требования, изложенные в Целевых профилях продукции (Target Product Profile, TPP), разработанных ВОЗ, включают следующие показатели.

Предел обнаружения: для качественных методов он должен составлять не выше 0,1% (мас.), а для количественных — не выше 0,03% (мас.).

Аналитическая эффективность: минимально допустимые значения чувствительности и специфичности для качественных тестов на уровне пороговой концентрации 0,1% составляют 95 и 85% соответственно.

Временные характеристики анализа: предпочтительное время получения результата — менее 2 часов, при этом оптимальным считается интервал до 10 минут.

Портативность: устройство должно быть мобильным и пригодным для использования вне лабораторных условий.

Экономические параметры: стоимость оборудования должна быть значительно ниже, чем у систем газовой хроматографии с пламенно-ионизационным детектором (ГХ-ПИД), а себестоимость одного анализа — минимальной, без необходимости использования дорогостоящих расходных материалов.

Разработка устройств, соответствующих этим TPP, позволит организовать многоуровневую систему контроля: быстрый и дешевый скрининг всех поступающих партий сырья и выборочных серий готовой продукции на месте с последующим направлением «подозрительных» образцов в аккредитованные лаборатории для подтверждения референсными методами.

3. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СКРИНИНГОВЫЕ МЕТОДЫ

В настоящее время ведутся активные исследовательские работы в области разработки скрининговых технологий, соответствующих критериям Целевого профиля продукции (TPP) ВОЗ.

• Спектрометрия комбинационного рассеяния (рамановская спектрометрия): метод основан на измерении неупругого рассеяния монохроматического света, что позволяет получать уникальные спектральные «отпечатки пальцев» молекул. Современные портативные рамановские спектрометры, включая приборы с усилением поверхности (SERS), демонстрируют потенциал для экспресс-детектирования ЭГ и ДЭГ [20]. Преимущества метода включают минимальную пробоподготовку, неразрушающий анализ и возможность скрининга через прозрачную упаковку [21]. Основные проблемы состоят в необходимости разработки эффективных субстратов для SERS и алгоритмов для надежного выделения сигнала целевых аналитов на фоне сложной матрицы лекарственных форм.
• Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Спектроскопия ЯМР, в частности с использованием компактных низкопольных спектрометров, предлагает комплексное решение: минимальная пробоподготовка, быстрота анализа (минуты) и перспективная возможность одновременного детектирования ЭГ, ДЭГ и основного вещества (например, глицерина) по их уникальным спектральным характеристикам [22]. Основными задачами остаются снижение стоимости приборов и упрощение интерпретации спектров для неквалифицированного пользователя.
• Портативные хроматографические системы: разрабатываются малогабаритные газовые хроматографы, совмещенные с менее энергоемкими детекторами. Данные системы способны обеспечить достаточную селективность и чувствительность при существенно меньших габаритах и стоимости.
• Тонкослойная хроматография (ТСХ) представляет собой простой и экономически доступный скрининговый метод для выявления примесей этиленгликоля (ЭГ) и диэтиленгликоля (ДЭГ) в сырье и жидких лекарственных формах, особенно пригодный для условий с ограниченными ресурсами входного контроля. Аналитическая процедура включает нанесение образца, предварительно разбавленного метанолом, на силикагелевую пластину, элюирование в системе растворителей (например, толуол–ацетон–аммиак) и последующее визуальное выявление с использованием паров йода (в присутствии крахмала) или окислительных реагентов, таких как перманганат калия. Метод обеспечивает разделение ЭГ/ДЭГ от глицерина, пропиленгликоля и углеводов матрицы. При визуализации окрашиванием предел обнаружения составляет около 0,1% (мас.), а общее время анализа — 20–60 минут. Основными преимуществами метода являются низкая стоимость, портативность, быстрота проведения и применимость для предварительного «отсева» образцов по регуляторному порогу ≤0,10%. К ограничениям относятся полуколичественный характер оценки, зависимость чувствительности и воспроизводимости от состава матрицы, а также необходимость стандартизации условий и использования эталонных соединений из-за близких значений хроматографических подвижностей (Rf) у родственных гликолей. Все положительные и пограничные результаты подлежат обязательному подтверждению с использованием референсных методов, таких как газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектором (ГХ-ПИД), газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) [23].
• Биосенсорные и колориметрические методы: наиболее перспективны для создания экономически эффективных и простых в использовании тест-систем (аналогичных тест-полоскам). Принцип действия может быть основан на ферментативных реакциях с образованием окрашенного продукта или на использовании специфических антител (иммунохроматографический анализ). Достижение необходимой чувствительности и минимизация мешающего влияния матрицы образца остаются ключевыми задачами для разработки таких тест-систем.
• Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ИК-Фурье): современные портативные ИК-Фурье спектрометры позволяют проводить экспресс-анализ фармацевтических продуктов. Метод требует разработки специализированных алгоритмов хемометрического анализа для надежного выявления примесей ЭГ и ДЭГ на фоне основных компонентов лекарственных форм [24, 25].
• Микрофлюидные системы (лаборатории-на-чипе): создание лабораторий-на-чипе представляет особый интерес. Такие системы позволяют автоматизировать процессы пробоподготовки и анализа, минимизировать расход реагентов и обеспечивать высокую воспроизводимость результатов [26].

4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТОДОВ ДЕТЕКЦИИ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ И ДИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ

Для наглядного сравнения основных характеристик методов анализа ЭГ и ДЭГ в таблице представлены их ключевые аналитические и эксплуатационные параметры. Сравнение проведено по следующим критериям: принцип действия, основные преимущества и ограничения, ориентировочная стоимость и портативность. Данные представлены в порядке убывания аналитической чувствительности методов.

Как следует из данных таблицы, выбор метода анализа зависит от конкретных задач контроля.

Референсные методы (ГХ-МС, ГХ-ПИД) обеспечивают наивысшую чувствительность, но требуют значительных ресурсов. Скрининговые методы (рамановская и ИК-Фурье спектроскопия, тонкослойная хроматография) обладают меньшей чувствительностью, но предлагают преимущества в скорости, стоимости и возможности использования в «полевых» условиях. Оптимальным представляется многоуровневый подход, сочетающий оперативный скрининг всех партий с выборочным подтверждением результатов референсными методами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема контаминации лекарственных средств этиленгликолем и диэтиленгликолем представляет собой серьезный вызов для глобальной системы здравоохранения. Для эффективного противодействия данной угрозе необходим многоуровневый подход, включающий следующие ключевые направления.

1. Ужесточение регуляторных требований через внедрение обязательного тестирования каждой партии высокорискового сырья и реализацию рекомендаций по контролю качества, включающих:
   • обязательное проведение испытаний на подлинность с использованием специфических методов;
   • тестирование образцов из каждого контейнера каждой партии сырья;
   • установление предела содержания ЭГ и ДЭГ не более 0,1%;
   • обязательную проверку цепочки поставок и сертификатов анализа.
2. Развитие лабораторной инфраструктуры путем оснащения аккредитованных лабораторий современным референсным оборудованием (ГХ-ПИД, ГХ-МС) и подготовки квалифицированного персонала.
3. Внедрение современных скрининговых решений, соответствующих критериям TPP ВОЗ, для создания многоуровневой системы контроля качества на всех этапах фармацевтической цепочки поставок.

Особое значение приобретает развитие портативных аналитических технологий, таких как рамановская спектроскопия, которая позволяет проводить:

• экспресс-анализ без разрушения образца;
• детектирование через прозрачную упаковку;
• минимальную пробоподготовку;
• высокоточную идентификацию молекул по спектральным «отпечаткам пальцев».

Перспективность данного подхода подтверждается активными исследованиями в данной области, в том числе направленными на разработку специализированных скрининговых методик для российского фармацевтического рынка [27].

Трагический опыт массовых отравлений должен стать катализатором для международной консолидации усилий регуляторных органов, производителей диагностического оборудования и научного сообщества. Совместная разработка и внедрение современных аналитических решений позволят создать надежную систему фармацевтической безопасности, гарантирующую, что жизнь пациентов будет зависеть исключительно от эффективности лекарственного средства, а не от его чистоты.