Одной из важных этических дилемм является отсутствие эффективной и безопасной терапии орфанных заболеваний [1]. Редкие заболевания, хотя и встречаются по отдельности с достаточно низкой частотой, в совокупности затрагивают значительную часть населения. Из-за низкой распространенности пациенты с орфанными заболеваниями испытывают множество сложностей, связанных как с тяжестью заболевания, так и с отсутствием или низкой доступностью надлежащего лечения. В совокупности эти факторы ущемляют право таких пациентов на получение качественной медицинской помощи и тем самым усугубляют неравенство и уязвимость пораженных пациентов, что не приемлемо с точки зрения медицинской этики. Примером такого заболевания является муковисцидоз (МВ). МВ —  хроническое, прогрессирующее аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением транспорта и секреции ионов хлора, что приводит к изменению электролитного состава и дегидратации секрета желез внешней секреции. МВ характеризуется поражением всех экзокринных желез и других жизненно важных органов и систем. В настоящее время в Российской Федерации (РФ) диагноз МВ ставится одному из 9000 новорожденных и по данным регистра в РФ насчитывается около 4000 пациентов с данной патологией [2].

Развитие заболевания связано с мутациями в гене белка трансмембранного регулятора муковисцидоза (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, CFTR), на данный момент идентифицировано более 2000 типов мутаций, наиболее распространенной из которых в РФ является делеция внутри рамки считывания, приводящая к потере фенилаланина в позиции 508 в белке CFTR —  F508del. Данная мутация встречается в 52,79% случаев и, по некоторым данным, наличие хотя бы одной копии данной мутации зарегистрировано примерно у 90% пациентов с муковисцидозом [3]. Данная мутация относится к мутациям II типа и приводит к аномалиям процессинга белка, к нарушениям его локализации и транспорта к апикальной мембране клеток [3, 4].

Традиционные методы терапии МВ направлены в основном на симптоматическое лечение. Панкреатическая недостаточность хорошо компенсируется заместительной терапией ферментами и соблюдением специализированной высококалорийной диеты [5]. Для терапии бронхолегочного процесса используются антибактериальные, в том числе ингаляционные методы кинезитерапии для улучшения дренажа секрета в дистальных воздухоносных путях, муколитические препараты, ингаляционные бронходилататоры, в некоторых случаях —  гормональная терапия глюкокортикостероидами. Открытие молекул, модулирующих деятельность CFTR, ознаменовало новую эру в лечении МВ, поскольку это первый вариант терапевтического воздействия на дефектный белок CFTR, а не лечение осложнений, вызванных отсутствием или снижением функции CFTR [6].

К средствам патогенетической терапии МВ относятся комбинации модуляторов CFTR —  ивакафтор + лумакафтор. Ивакафтор —  потенциатор CFTR —  увеличивает активность белка, доставленного на поверхность клетки, что обеспечивает усиление транспорта ионов. Лумакафтор —  корректор CFTR —  облегчает клеточный процессинг и перемещение CFTR, увеличивая количество белка на поверхности клетки. Комбинация должна приводить к достаточному уровню белка на поверхности клетки и к увеличению их активности. Таким образом, данные эффекты призваны корректировать нарушения, вызванные мутацией F508del. Считается, что если комбинация оказывает достаточно сильное влияние на F508del, то наличие хотя бы одной такой аллели будет достаточно для получения значительной клинической пользы [7].

Средства патогенетической терапии призваны закрыть неудовлетворенные потребности пациентов с муковисцидозом. Однако из-за чрезмерно высоких цен на новые препараты для лечения орфанных заболеваний, которые делают жизненно необходимые лекарства недоступными для пациентов, возникают этические проблемы [8]. Хотя высокие цены могут быть оправданы стоимостью разработки новых лекарственных препаратов (ЛП) и ограниченным размером рынка в случае редких заболеваний, данное обстоятельство связано со снижением приверженности к лечению и приводит к значительному неравенству в доступе к препаратам. Это нарушает фундаментальный принцип медицинской этики —  обеспечение равноправия и справедливости в предоставлении медицинской помощи. Как и пациенты с более распространенными заболеваниями, пациенты с редкими патологиями выигрывают от снижения цен на ЛП, вследствие появления генериков. Воспроизведенные ЛП примерно на 80–85% дешевле инновационных, поэтому их правильное назначение клиническими специалистами может значительно снизить расходы на лечение нуждающихся пациентов [9]. Однако генерические препараты будут являться доступными только при условии выхода на рынок достаточного количества ЛП, что позволит обеспечить сильную ценовую конкуренцию. Согласно данным проведенных ранее исследований, вывод на рынок одного конкурента-генерика приводит к снижению цены на ЛП примерно на 10–15%. При этом, чтобы добиться снижения цены на 50 и более процентов, необходимо, чтобы на рынке было доступно 4 и более воспроизведенных препаратов [10]. Препараты для лечения орфанной патологии могут не иметь достаточной конкуренции с генериками, поскольку производители воспроизведенных ЛП чаще отдают большее предпочтение препаратам для лечения более распространенных заболеваний. В связи с этим разработка как можно большего количества генериков ЛП для лечения редких заболеваний вносит значимый вклад в решение этической проблемы ограниченного доступа пациентов к терапии.

Кроме того, для регистрации воспроизведенных ЛП отсутствует необходимость в проведении обширной программы доклинических и клинических исследований (КИ), аналогичных тем, что были проведены в отношении оригинального препарата. Данный подход является более этичным, так как снижает количество субъектов исследования и продолжительность их участия в КИ. Также сокращение количества проводимых КИ оправдано с точки зрения экономической эффективности и обеспечивает максимальное сокращение времени, необходимого для регистрации и вывода на рынок ЛП. Это позволяет обеспечивать и поддерживать быстрый доступ пациентов к эффективной и безопасной терапии, а также снижает риски, связанные с возможным прекращением поставки оригинального препарата в случае зарубежных производителей.

Тестируемый в данном исследовании ЛП GP30511 относится к воспроизведенным ЛП (генерикам), содержащим в качестве активных фармацевтических субстанций ивакафтор и лумакафтор. На сегодняшний день среди пациентов и представителей медицинского сообщества существуют предубеждения о меньшей эффективности и безопасности генериковых препаратов по отношению к оригинальным, а компании-производители порой используют неэтичные способы продвижения оригинальных ЛП на рынке. Несмотря на это, воспроизведенные лекарственные средства могут помочь удовлетворить имеющиеся медицинские потребности, повысив доступность препаратов, что корректно с этической точки зрения [11, 12]. Расширение доступа к эффективным и безопасным ЛП, приведет к увеличению числа пациентов, получающих надлежащее лечение, более раннему началу терапии в соответствии с клиническими рекомендациями, а также к более надежному обеспечению непрерывности лечения.

Целью данного исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов, содержащих ивакафтор и лумакафтор у здоровых добровольцев после приема пищи. Дополнительно в рамках исследования оценивали безопасность и переносимость исследуемых препаратов.

Клинические исследования необходимы для развития медицинских знаний и повышения качества лечения пациентов. Публикуя результаты клинических испытаний, исследователи вносят вклад в коллективное понимание методов лечения и результатов их применения. Такое распространение информации позволяет другим исследователям опираться на существующие знания и улучшать общие стандарты проведения исследований и оказания помощи пациентам. Публикация результатов клинических исследований —  это этический императив, который поддерживает развитие медицинской науки, способствует прозрачности и ставит во главу угла безопасность и благополучие пациентов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследуемая популяция

Поскольку основной задачей данного исследования было изучение фармакокинетических параметров сравниваемых препаратов с целью доказательства их биоэквивалентности, для чистоты эксперимента и получения наиболее достоверных данных была выбрана гомогенная популяция здоровых добровольцев. Изучаемая популяция включала здоровых добровольцев мужского и женского пола 18–45 лет с индексом массы тела 18,5–29,9 кг/м², согласных соблюдать адекватный метод контрацепции и ограничения, налагаемые протоколом исследования. Соответствие критериям было установлено на основании сбора медицинского анамнеза, физикального осмотра и инструментальных и лабораторных методов, которые включали: электрокардиографию, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи и серологические тесты на гепатит С (антитела) и гепатит В (поверхностный антиген и антитела), ВИЧ (антитела к ВИЧ-1/2) и сифилис (антитела к Treponema pallidum). Также всем субъектом были проведены тесты на беременность (для участниц), алкоголь, котинин, применение наркотиков и злоупотребление сильнодействующими лекарственными веществами. Во время пребывания в исследовательском центре добровольцы находились на однообразной диете, им не разрешалась напряженная деятельность, употребление никотинсодержащих продуктов, лекарственных средств и биоактивных добавок, витаминов, продуктов и напитков, которые могут повлиять на метаболизм, было запрещено в течение всего периода исследования. Перед включением в исследование всем субъектам были разъяснены все ограничения, накладываемые исследованием, и их права, добровольцы были ознакомлены с информационным листком субъекта исследования и подписали форму информированного согласия.

Исследуемые препараты

Тестируемый препарат GP30511, содержащий ивакафтор и лумакафтор в дозировке 125 и 200 мг соответственно, в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, был произведен ООО «ГЕРОФАРМ», Россия. Референтным был препарат Оркамби® в той же дозировке, произведенный Вертекс Фармасьютикалс Лимитед, Ирландия. Исследуемые препараты были приняты субъектами в дозе 250+400 мг (по 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой) перорально после приема стандартизированного высококалорийного завтрака, запивая 200 мл негазированной воды комнатной температуры. Прием препаратов в указанных дозах безопасен для субъектов, не превышает максимальную разовую и терапевтическую дозы и позволяет обеспечить необходимые для оценки фармакокинетических профилей концентрации ивакафтора и лумакафтора при минимальном риске для здоровых добровольцев. Это соотносится с данными литературы по уже проведенным исследованиям комбинации и не противоречит инструкции по медицинскому применению данного препарата [13].

Дизайн исследования

Исследование биоэквивалентности было открытым, рандомизированным, 2-периодным перекрестным исследованием, где подразумевался однократный прием препарата в каждом периоде (тестируемый или референтный препарат). Исследование проводилось в одном исследовательском центре (КБ № 3, г. Ярославль). После госпитализации субъектов до первого приема препарата была произведена рандомизация с помощью электронной системы IWRS. Субъекты были рандомизированы в две группы: 1 группа (TR) —  во время первого периода исследования получали тестируемый препарат, во время второго —  препарат сравнения; 2 группа (RT) —  во время первого периода получали препарат сравнения, во время второго —  тестируемый.

Все процедуры госпитализации были идентичными во всех периодах исследования. Госпитализация субъектов проходила примерно за 12 ч до каждого приема препаратов и продолжалась примерно 36 ч. После госпитализации исследователями был произведен сбор жалоб, субъекты были опрошены на предмет соблюдения ограничений исследования, был осуществлен физикальный осмотр и оценка жизненно важных показателей (ЖВП), были проведены тесты на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе с помощью алкометра, наркотических веществ и котинина в моче с помощью тест-полосок, добровольцам женского пола проводили также тест на беременность. В день госпитализации субъектам был предоставлен стандартный ужин по графику питания стационара, после которого прием пищи был ограничен. В день приема препарата добровольцам был предоставлен высококалорийный завтрак, который они должны были полностью съесть, следующий прием пищи был не ранее чем через 6 ч. До забора крови в точке –10 мин были оценены ЖВП и установлен внутривенный периферический катетер в локтевую вену для забора образцов крови вплоть до 12 ч после приема препарата включительно, в последующих временных точках забор крови осуществляли путем прямой венепункции. После забора крови в точке 24 ч от приема препарата госпитализация субъекта завершалась, впоследствии субъекты были приглашены на амбулаторные визиты через 48 и 72 ч после приема исследуемого препарата. На амбулаторном визите через 72 ч после приема препарата в первом периоде у субъектов был произведен забор крови для проведения биохимического анализа крови. Во втором периоде исследования на амбулаторном визите через 72 ч после приема препарата осуществлялся забор крови на клинический и биохимический анализ крови и забор образца мочи для проведения общего анализа мочи. На протяжении всего исследования проводились оценка параметров безопасности и регистрация нежелательных явлений.

Отмывочный период в данном исследовании составил 14 дней, на протяжении которого субъекты продолжали соблюдать все ограничения исследования. Общая продолжительность данного исследования для каждого добровольца составляла не более 36 дней.

Конечные точки исследования

В соответствии с целью исследования была проведена оценка фармакокинетических параметров. В качестве первичных конечных точек фармакокинетики были выбраны суммарная площадь под кривой «концентрация действующих веществ-время» от нуля до отбора последнего образца крови с определяемой концентрацией действующих веществ ЛС во временной точке t (AUC_0-t) и максимальная концентрации действующих веществ в крови субъектов за период наблюдения (С_max). На основании полученных данных проводилась оценка биоэквивалентности.

Оценка фармакокинетических параметров

Для оценки фармакокинетических параметров в ходе исследования в каждом периоде у субъектов был произведен забор проб крови в 21 точке: до приема препарата (–10 мин) и через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 1 ч 30 мин, 2 ч, 2 ч 30 мин, 3 ч, 3 ч 30 мин, 4 ч, 4 ч 30 минут, 5 ч, 5 ч 30 минут, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч после приема исследуемых препаратов.

Определение концентраций действующих веществ исследуемых препаратов в плазме крови участников исследования было выполнено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) по разработанной и валидированной методике. Валидация была выполнена в соответствии с OECD, принципами Надлежащей Лабораторной Практики (GLP), национальными и международными стандартами. Валидация была проведена по основным характеристикам методики: степень извлечения соединений из плазмы, эффект матрицы, нижний предел количественного определения (НПКО), калибровочные кривые, прецизионность и точность, селективность, стабильность соединений и перенос пробы.

Оценка безопасности

Оценка параметров безопасности была произведена с момента первого приема исследуемого препарата и до завершения участия в исследовании. Оценку проводили по возникновению и динамике развития нежелательных явлений, регистрируемых на основании жалоб субъектов, по данным физикального осмотра, витальных показателей (АД, ЧСС, ЧДД и температура тела) и лабораторно-инструментальных методов (клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи и электрокардиографии).

Статистический анализ

После завершения исследования была проведена оценка фармакокинетических параметров. Препараты считались биоэквивалентными, если 90% ДИ средних геометрических AUC и C_max для обоих действующих веществ лежали в границах 80–125%.

Анализ данных был произведен при помощи языка статистического программирования R версии 4.2.2. Статистический анализ был проведен для основных ФК параметров в предположении об их логнормальном распределении. После логарифмического преображения был проведен дисперсионный анализ (ANOVA) для параметров AUC_0-t и С_max действующих веществ исследуемых препаратов. Для первичных и вторичных параметров фармакокинетики, а также для параметров безопасности были рассчитаны показатели описательной статистики. Для оценки сопоставимости была проанализирована PP-популяция, в которую вошли все добровольцы, которые завершили два периода исследования в соответствии с протоколом. Оценка безопасности проводилась на SAF-популяции, которая включала всех добровольцев, получивших хотя бы одну дозу препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Демографические данные

В исследование были включены и рандомизированы в общей сложности 60 субъектов —  TR (n = 30) и RT (n = 30), все участники завершили исследование в соответствии с протоколом и вошли в PP-популяцию. Ни один субъект не выбыл из клинической части исследования. Серьезных отклонений от протокола исследования не было (рис. 1). Исходные характеристики участников исследования представлены в табл. 1.

Фармакокинетика

Анализ данных фармакокинетики был проведен на PP-популяции. Полученные данные фармакокинетических параметров для исследуемых препаратов представлены в табл. 2. Существенных различий между тестируемым и референтным препаратами не обнаружено. Графическое представление данных концентраций ивакафтора и лумакафтора демонстрирует совпадающие формы усредненных фармакокинетических профилей тестируемого препарата и препарата сравнения (рис. 2, ).

Результаты оценки отношения геометрических средних параметров фармакокинетики AUC_0-t, C_max велпатасвира и софосбувира исследуемых препаратов и 90% ДИ для этих отношений представлены в табл. 3 и табл. 4, все параметры укладывались в заданные границы биоэквивалентности.

Безопасность

За время проведения настоящего клинического исследования нежелательных явлений зарегистрировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Лумакафтор и  ивакафтор являются пероральными биодоступными модуляторами CFTR, а их комбинация —  первым препаратом, сочетающим в себе корректор CFTR и потенциатор. Комбинация лумакафтор-ивакафтор была разработана для лечения пациентов с муковисцидозом (МВ), гомозиготных по мутации f508del-CFTR [14]. Лумакафтор-ивакафтор назначается перорально и показал эффективность в улучшении функции легких и снижении количества легочных обострений у пациентов с МВ, исследования продемонстрировали, что комбинированная терапия дает больший клинический эффект по сравнению с каждым из препаратов в отдельности [15–17]. Помимо этого, комбинация препаратов может улучшить состояние фиброза печени у детей и подростков с МВ, что говорит о потенциальных преимуществах в лечении МВ-ассоциированных заболеваний печени [18].

По результатам данного исследования были доказаны сопоставимая фармакокинетика и безопасность тестируемого и исследуемого препарата. Открытый характер исследования для добровольцев и врача-исследователя был выбран исходя из того, что первичные фармакокинетические точки являются достаточно стабильными и устойчивыми к субъективности участников исследования. С целью доказательства биоэквивалентности исследуемых препаратов и для получения наиболее достоверных данных была выбрана популяция здоровых добровольцев, так как такая популяция наиболее гомогенна, что позволяет снизить внутрииндивидуальную вариабельность до оптимальной для исследований биоэквивалентности. Данное исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, призванными обеспечить безопасность включенных добровольцев и не допустить какого-либо ограничения прав субъектов исследования. Для этого исследование было проведено в перекрестном дизайне с включением минимально необходимого для демонстрации сопоставимости препаратов количества субъектов, исходя из опубликованных литературных данных [19]. Также была выбрана минимально достаточная для достоверной оценки ФК профилей доза препарата, которая была допустима с точки зрения безопасности и не привела к развитию нежелательных явлений в исследовании.

В исследованиях были рандомизированы и завершили свое участие по протоколу 60 здоровых добровольцев мужского и женского пола, анализ фармакокинетических показателей был проведен на PP-популяции, в которую вошли все рандомизированные субъекты. Результаты показали, что доверительные интервалы для отношения средних геометрических значений параметров фармакокинетики AUC_{0-t и} C_max ивакафтора и лумакафтора на РР-популяции лежат в установленных допустимых пределах биоэквивалентности. Таким образом, данное исследование позволило в короткие сроки и с соблюдением всех требований для обеспечения безопасности субъектов КИ доказать биоэквивалентность исследуемых препаратов для последующей регистрации GP30511.

ВЫВОДЫ

Таким образом, по результатам настоящего исследования препаратов GP30511 (ООО «ГЕРОФАРМ») и Оркамби® (Вертекс Фармасьютикался Лимитед, Ирландия) можно заключить, что препараты являются биоэквивалентными и обладают сходными профилями безопасности. Выход на рынок генерического препарата позволит увеличить доступность комбинации ивакафтора и лумакафтора для многих нуждающихся пациентов с муковисцидозом, что, в свою очередь, позволит более эффективно справляться с заболеванием и улучшить выживаемость пациентов. Внедрение GP30511 является важным шагом к обеспечению равного доступа пациентов к современному лечению.